Afoksolaner i oksym milbemycyny przeciwko opornym pasożytom

Oporność pasożytów stanowi jedno z najpoważniejszych wyzwań współczesnej medycyny weterynaryjnej. Ponieważ tradycyjne środki odrobaczające tracą skuteczność w walce z ewoluującymi populacjami pasożytów, lekarze weterynarii i właściciele zwierząt coraz częściej sięgają po innowacyjne rozwiązania. Tabletki do żucia Afoxolaner i oksym milbemycyny reprezentują naukowo zaawansowane podejście do zwalczania opornych pasożytów u psów, łączące podwójne mechanizmy działania, które jednocześnie zwalczają wiele podatności na ataki pasożytów.

Pojawienie się opornych populacji pcheł, kleszczy i robaków stworzyło pilne zapotrzebowanie na rozwiązania farmaceutyczne działające w oparciu o nowe ścieżki. W tym obszernym przewodniku zbadano, w jaki sposób te składniki aktywne działają na wymagające populacje pasożytów i dlaczego ich łączna formuła zapewnia wyraźne korzyści w nowoczesnych protokołach kontroli pasożytów.

Kiedy standardowe metody leczenia są stosowane wielokrotnie, pojawiają się oporne pasożyty. Dzięki temu ludzie, którzy mają chroniące je zmiany genetyczne, mogą żyć. Ci, którzy przeżyli, mają dzieci, co sprawia, że ​​coraz trudniej jest pozbyć się całych grup. Jednoczesne stosowanie tabletek do żucia afoksolaneru i oksymu milbemycyny rozwiązuje ten problem, działając w sposób, który wzajemnie się wspiera i zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia oporności.

Zrozumienie rozwoju oporności u pasożytów zewnętrznych

 

Pasożyty zewnętrzne, takie jak pchły i kleszcze, bardzo dobrze radzą sobie ze standardowymi truciznami. Osoby, które przez długi czas były narażone na działanie fosforanów organicznych, pyretroidów i karbaminianów, wypracowały szlaki biochemiczne, które pozwalają pozbyć się tych substancji chemicznych. Afoksolaner działa w wyjątkowy sposób, koncentrując się na kanałach chlorkowych bramkowanych kwasem gamma-aminomasłowym (GABA)-w układzie nerwowym stawonogów. Ta cząsteczka izoksazoliny bardzo silnie wiąże się z tymi kanałami u bezkręgowców, ale nie u ludzi, wywołując niekontrolowane pobudzenie nerwowe u pasożytów, które są jej celem.

Populacje pcheł odporne na starsze klasy środków owadobójczych mogą nadal zostać zabite przez afoksolaner, ponieważ jego celem jest inny cel molekularny. Substancja zatrzymuje przepływ jonów chlorkowych w miejscach, gdzie nie chronią mechanizmy oporności innych klas leków. Badania w tej dziedzinie wykazały, że produkty na bazie fipronilu i permetryny-konsekwentnie zabijają populacje pcheł, które wcześniej były na nie mniej podatne.

Odporność na pasożyty wewnętrzne i alternatywy dla makrocyklicznych laktonów

 

Zarówno nicienie sercowe, jak i nicienie żołądkowo-jelitowe stały się odporne na powszechnie stosowane leki przeciw robakom. W niektórych częściach świata tęgoryjce i glisty stają się mniej wrażliwe na benzotiazol. Oksym milbemycyny to makrocykliczny lakton działający na kanały chlorkowe bramkowane glutaminianem-w komórkach nerwowych i mięśniowych robaka. Różni się to od miejsc wiązania benzimidazolu na białkach tubuliny, na które również jest ukierunkowany.

Robaki, które nauczyły się pozbywać lub rozkładać związki benzimidazolowe, są skutecznie zabijane przez milbemycynę zawartą w tym preparacie. Lek powoduje nadpolaryzację komórek nerwowo-mięśniowych pasożyta, co paraliżuje i zabija pasożyty poprzez mechanizm, który działa nawet wtedy, gdy pasożyty nauczyły się opierać innym rodzajom leków. Milbemycynę A3 i A4 miesza się w taki sposób, aby mieszanina była najbardziej skuteczna przeciwko szerokiej gamie gatunków robaków.

Podejście z podwójnym-celem zmniejsza presję wyboru oporu

 

Kiedy pasożyty są narażone na jednoczesne działanie dwóch substancji chemicznych, które działają w różny sposób, prawdopodobieństwo uodpornienia się jest znacznie mniejsze. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby pasożyt miał zmiany chroniące go jednocześnie przed inhibitorami kanału GABA-i aktywatorami kanału-glutaminianu. To skojarzone podejście sprawdziło się w kontrolowaniu oporności w szerokim zakresie zastosowań farmaceutycznych, od antybiotyków po leki zabijające pasożyty.

Konstrukcja preparatu gwarantuje, że w każdym cyklu kuracji obydwa składniki aktywne dotrą zarówno do pasożytów zewnętrznych, jak i wewnętrznych. Jest to prawdą, mimo że afoksolaner działa na pasożyty zewnętrzne, a milbemycyna na pasożyty wewnętrzne. Naukowcy nazywają to „zbędnym zabijaniem”, co oznacza, że ​​pasożyty, aby przeżyć, muszą stawić czoła więcej niż jednemu zagrożeniu chemicznemu w tym samym czasie.

Wiedza o działaniu tych składników aktywnych na poziomie molekularnym pomaga wyjaśnić, dlaczego tak dobrze współdziałają, niszcząc populacje opornych pasożytów. Każda substancja chemiczna wykorzystuje podstawowe słabości procesów pasożytniczych, które bardzo różnią się od tych zachodzących u ssaków.

Zaburzenie neurologiczne u stawonogów wywołane przez Afoksolaner

 

Afoksolaner preferencyjnie blokuje kanały chlorkowe bramkowane GABA-, które są niezbędne w neurotransmisji hamującej układ nerwowy stawonogów. Normalne wiązanie GABA z receptorem wysyła jony chlorkowe do neuronów, aby stłumić ich aktywację. Proces ten zostaje zatrzymany przez afoksolaner, który wiąże się z kanałem i blokuje przepływ jonów chlorkowych. Nadmierne pobudzenie nerwów powoduje, że pasożyty stają się nadpobudliwe, poruszają się bez celu, paraliżują i umierają.

Lek jest bardzo selektywny, wiąże się z receptorami GABA stawonogów 30 razy silniej niż receptory ludzkie. Dzięki temu profilowi ​​selektywności wszystkie rasy psów i wieki mają dobry margines bezpieczeństwa.

Badania farmakokinetyczne wykazują, że afoksolaner osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu dwóch do czterech godzin po podaniu doustnym. Dwu-tygodniowy okres pół-jest również długi. To długotrwałe-zatrzymywanie tkanek utrzymuje poziom ochronny wystarczająco wysoki, aby zniszczyć nowo nabyte pasożyty pomiędzy comiesięcznymi dawkami. Zapewnia to długoterminową-ochronę.

Paraliżujący wpływ oksymu milbemycyny na pasożyty wewnętrzne

 

Oksym milbemycyny otwiera kanały chlorkowe bramkowane- glutaminianem w komórkach nerwowych i mięśniowych nicieni. W przeciwieństwie do kanałów GABA, kanały glutaminianowe są skoncentrowane w ośrodkowym układzie nerwowym bezkręgowców. Milbemycyna wiąże się z tymi kanałami i zwiększa przepływ jonów chlorkowych. To korzystnie ładuje błonę komórkową. Uniemożliwia neuronom pasożyta i komórkom mięśniowym reagowanie na normalne impulsy wzbudzenia.

Robaki sparaliżowane tą chorobą nie mogą pozostać w układzie pokarmowym ani krążeniowym żywiciela. Kiedy pasożyty ulegają paraliżowi, żywiciel je zabija lub wydala z kałem.

Milbemycyna A3 (20%) i A4 (80%) tworzą związek. Każdy z nich ma nieco inną farmakokinetykę. Okres półtrwania A3- wynosi 1,6 dnia, a szczyt występuje w ciągu jednej do dwóch godzin. A4 wchłania się podobnie, ale ma okres półtrwania wynoszący 3,3-dni. Takie połączenie gwarantuje szybkie działanie leku i ochronę długo po podaniu.

Selektywność molekularna i względy bezpieczeństwa

 

Składniki aktywne bardzo dobrze wybierają pasożyty jako cele zamiast systemów ssaków:tabletki do żucia afoksolaner i oksym milbemycyny. U psów bariera krew-mózg utrzymuje oksym milbemycyny poza centralnym układem nerwowym, przez co nie może on łączyć się z receptorami glutaminianu u ssaków.

W zastosowaniach terapeutycznych ta selektywność molekularna oznacza, że ​​istnieją duże luki w bezpieczeństwie. Badania toksykologiczne przeprowadzone na etapie opracowywania leków wykazały, że są one bezpieczne w dawkach znacznie wyższych niż zalecane do stosowania terapeutycznego.

Zintegrowane podejścia do zarządzania, które wykorzystują więcej niż jedną strategię kontroli, stają się coraz ważniejsze we współczesnej parazytologii weterynaryjnej. Pomysł ten przejawia się w mieszance-dwuskładnikowej, która daje lekarzom jeden lek, który może jednocześnie uporać się z wieloma problemami związanymi z pasożytami.

 

Kompleksowe pokrycie wszystkich etapów życia pasożyta

Pasożyty zewnętrzne, takie jak pchły, są trudne do pozbycia się, ponieważ mają zarówno postacie dorosłe, które żyją na żywicielu, jak i wczesne stadia, które żyją w otoczeniu. Dorosłe pchły u psa są szybko zabijane przez afoksolaner, zanim będą mogły złożyć jaja. Zabijanie dorosłych osobników zatrzymuje cykl płciowy, dzięki czemu środowisko nie zostaje skażone jajami, z których wylęgają się nowe pokolenia.

Szybkość zabijania pcheł jest bardzo ważna w walce z opornością. Tabletki do żucia afoksolaneru i oksymu milbemycyny zabijają pchły w ciągu kilku godzin od połknięcia, na długo zanim przestaną odżywiać się krwią i zaczną składać jaja. Ponieważ pasożyty umierają tak szybko, ich geny odporności nie mogą zostać przekazane potomstwu, co normalnie faworyzowałoby ludzi opornych.

Zapobieganie chorobie robaczycy sercowej w regionach endemicznych

 

Niestety komary w wielu częściach świata rozprzestrzeniają robactwo sercowe, które może być śmiertelne. Dirofilaria immitis, pasożyt wywołujący robaczycę serca, można raz w miesiącu zatrzymać za pomocą oksymu milbemycyny. Substancja chemiczna usuwa stadia larw L3 i L4, zanim dorosną i staną się dorosłymi robakami żyjącymi w sercu i drogach oddechowych płuc.

Podawany raz w miesiącu tworzy okienko ochronne, które wychwytuje nowo przeniesione larwy, zanim osiągną one etap, w którym leczenie jest trudniejsze. Ta metoda zapobiegania jest stosowana od dziesięcioleci i jest skuteczna, ponieważ zabija młode stadia pasożytów zamiast dorosłych robaków. Utrudnia to rozwój odporności. Badania geograficzne przeprowadzone w miejscach, w których często występują nicienie sercowe, wykazały, że ludzie są nadal podatni na makrocykliczne laktony, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami miesięcznych planów zapobiegania.

Leczenie współ-infekcji, które komplikują leczenie

 

Polipasożytnictwo to określenie faktu, że psy często mają więcej niż jeden typ pasożyta w tym samym czasie. Ko-infekcje pogarszają problemy zdrowotne i utrudniają planowanie leczenia. Pies może mieć pchły przenoszące tasiemca Dipylidium caninum, kleszcze przenoszące robaka anaplasma i glisty jelitowe, które dostały ze środowiska.

 

Ponieważ ta kombinacja działa na szeroką gamę pasożytów, wystarczy ją stosować raz w miesiącu. Afoxolaner zabija pchły i kleszcze przenoszące choroby, blokując im ścieżki. Nicienie, takie jak glisty, tęgoryjce i włosogłówki, mogą zostać zabite przez oksym milbemycyny. Ta wszechstronna usługa-ułatwia przestrzeganie przepisów, ograniczając liczbę różnych towarów, którymi właściciele muszą zarządzać.

Sposób, w jaki te dwie substancje chemiczne współdziałają, to coś więcej niż tylko ich dodanie. Ich połączona farmakologia prowadzi do lepszych wyników w zwalczaniu oporności i ogólnie kontrolowaniu pasożytów.

 

Komplementarność farmakokinetyczna zapewnia trwałą ochronę

Ponieważ afoksolaner i milbemycyna mają różną szybkość wchłaniania i eliminacji, tworzą chronione okna, które zachodzą na siebie. Afoksolaner ma długi-okres półtrwania, wynoszący około dwóch tygodni, co oznacza, że ​​jego ilość w osoczu pozostaje wysoka przez cały miesięczny okres dawkowania. Milbemycyna A4 ma okres półtrwania- wynoszący 3,3 dnia, co oznacza, że ​​zabija nowe jaja robaków przez kilka tygodni po podaniu.

Ta farmakokinetyczna konstrukcja zapewnia ochronę przed lukami, które mogłyby umożliwić pasożytom zasiedlenie. Ponieważ ilość afoksolaneru utrzymuje się powyżej poziomu terapeutycznego przez cały miesiąc, psy są zawsze zabezpieczone przed infekcjami pcheł i kleszczy. Ponadto wszelkie larwy nicieni sercowych przenoszone przez komary zostaną zabite przez wysoki poziom milbemycyny, niezależnie od tego, kiedy nastąpi przeniesienie w cyklu dawkowania.

Zmniejszanie obciążenia pasożytami środowiskowymi poprzez tłumienie populacji

 

Oprócz ochrony pojedynczych zwierząt, stosowanie skutecznych środków pasożytobójczych na dużą skalę zmniejsza ogólną liczbę pasożytów na obszarach poddanych działaniu środka. Mniej jaj pcheł przedostaje się do domów i podwórek, gdy pchły giną szybko, zanim będą mogły złożyć jaja. Z biegiem czasu wpływ ten na poziom populacji staje się silniejszy, sprawiając, że środowisko staje się czystsze i mniej atrakcyjne dla szkodników.

Matematyczne modelowanie zmian populacji pasożytów w czasie pokazuje, że przestrzeganie zasad leczenia i szybkie zabijanie mogą zniszczyć lokalne populacje pasożytów. Całkowite usunięcie nie zdarza się zbyt często, ale gdy liczba pasożytów na danym obszarze spada, leczenie jest potrzebne rzadziej, a osoby oporne mają większe szanse na przeżycie.

Dowody kliniczne wspierające zarządzanie opornością

 

Wykazali to naukowcy z wielu różnych części światatabletki do żucia afoksolaner i oksym milbemycynykontynuować działania przeciwko populacjom pasożytów, o których wiadomo, że są oporne na inne leki. gabinety weterynaryjne, które stwierdziły, że leki na pchły starszej generacji nie działają tak dobrze, jak wcześniej, gdy przestawiły się na preparaty na bazie izoksazoliny-, które zapewniały lepszą kontrolę.

 

Kontrolowane testy laboratoryjne z wykorzystaniem opornych typów pasożytów również wykazały, że żywiciel jest nadal podatny. Przez wiele pokoleń populacje pcheł wybrane ze względu na oporność na pyretroidy nie wykazywały żadnej-oporności krzyżowej na afoksolaner. Izolaty nicieni, które nie były wrażliwe na benzimidazol, były nadal w pełni wrażliwe na oksym milbemycyny. Wyniki te potwierdzają pogląd, że leki o nowych celach powinny być w stanie ominąć istniejące już mechanizmy oporności.

W toku ciągłych badań odkrywane są nowe szczegóły dotyczące działania tych substancji chemicznych i możliwości ich ulepszenia w celu zapobiegania przyszłym problemom w zakresie zwalczania pasożytów. Medycyna molekularna, śledzenie oporności i badania zastosowań klinicznych to obszary badań naukowych.

Do zwalczania oporności pasożytów potrzebne są nowe, innowacyjne leki.Tabletki do żucia Afoxolaner i oksym milbemycynycelują w różne szlaki molekularne-przeżycia pasożyta. Ich wyśmienita kombinacja do żucia pozwala lekarzom i właścicielom zwierząt domowych na bezpieczny i skuteczny sposób zabijania pasożytów, które wymykają się konwencjonalnym metodom leczenia.

Zmuszając pasożyty do rozwiązania dwóch problemów jednocześnie, technika podwójnego-celu zmniejsza tolerancję. Optymalizacja farmakokinetyczna zapewnia bezpieczeństwo miesięcznego dawkowania. Dane kliniczne i ciągłe badania sugerują, że to połączenie będzie nadal skuteczne przeciwko wielu pasożytom w wielu obszarach.

Weterynarze odnoszą korzyści z posiadania wielu możliwości wyboru mechanizmów w przypadku ewolucji oporności pasożytów. Znajomość działania tych substancji chemicznych na poziomie molekularnym i populacyjnym pomaga lekarzom wybrać bezpieczne metody leczenia dla każdego zwierzęcia i utrzymać skuteczność leku.

BLOOM TECH to wykwalifikowana firma produkująca-wysokiej jakości składniki aktywne pochodzenia zwierzęcego i półprodukty farmaceutyczne, takie jaktabletki do żucia afoksolaner i oksym milbemycyny. Zajmujemy się syntezą organiczną od ponad 12 lat i posiadamy zakłady produkcyjne z certyfikatem GMP-, które spełniają standardy USA, UE, Japonii i CFDA. Gwarantujemy stałą jakość dzięki trzem poziomom kontroli jakości: testom w fabryce, wewnętrznemu zapewnieniu i kontroli jakości oraz certyfikacji-strony trzeciej wydawanej przez oficjalne władze chińskie.

Do naszych przewag konkurencyjnych zaliczają się jasne ceny z ustalonymi marżami zysku, dokładne terminy realizacji śledzone przez naszą platformę ERP oraz mnóstwo dokumentów ułatwiających odprawę celną. Wiemy, jak ważna jest możliwość polegania na zaufanych źródłach weterynaryjnych aktywnych składników farmaceutycznych, ponieważ jesteśmy zatwierdzonymi dostawcami dla 24 zagranicznych grup farmaceutycznych i badawczych. Nieważne, czy potrzebujesz czystego proszku API, gotowych tabletek o różnych mocach dawkowania (9,375 mg+1.875mg do 150 mg+30 mg) czy unikalnych preparatów do celów badawczych, BLOOM TECH może spełnić Twoje potrzeby.

Nasze bardzo niskie ceny wynikają z bezpośrednich powiązań z producentami w całych Chinach i chęci budowania-długoterminowych partnerstw, a nie krótkoterminowych-. Skontaktuj się z naszym wykwalifikowanym personelem, aby porozmawiać o swoich potrzebach w zakresie źródła afoksolaneru i oksymu milbemycyny w tabletkach do żucia. Możesz wysłać do nas e-mail na adresSales@bloomtechz.comaby uzyskać szczegółowe oferty, specyfikacje techniczne i dokumenty regulacyjne, które pomogą Ci w rozwoju produktu lub dostawach biznesowych.

1. Beugnet F, Liebenberg J, Halos L. Porównawcza skuteczność dwóch doustnych terapii dla psów zawierających afoksolaner lub fluralaner przeciwko jadowi Rhipicephalus sanguineus sensu lato i Dermacentor reticulatus. Parazytologia weterynaryjna. 2015;209(3-4):142-145.

2. Shoop WL, Hartline EJ, Gould BR i in. Odkrycie i sposób działania afoksolaneru, nowego izoksazolinowego środka przeciwpasożytniczego dla psów. Parazytologia weterynaryjna. 2014;201(3-4):179-189.

3. Prichard RK, Geary TG. Perspektywy przydatności moksydektyny do zwalczania nicieni pasożytniczych w obliczu rozwoju oporności na środki przeciw robakom. International Journal for Parasitology: Narkotyki i oporność na leki. 2019;10:69-83.

4. Wolstenholme AJ, Evans CC, Jimenez PD, Moorhead AR. Pojawienie się makrocyklicznej oporności na laktony u psiego nicienia sercowego Dirofilaria immitis. Parazytologia. 2015;142(10):1249-1259.

5. Przeciągnij MD, Saik JE, Harriman JF, Letendre LT, Yoon SS. Ocena bezpieczeństwa doustnego podawania afoksolaneru i oksymu milbemycyny u ośmiotygodniowych-psów. Parazytologia weterynaryjna. 2017;238:S27-S30.

6. Six RH, Becskei C, Mazalewski MM i in. Skuteczność nowej doustnej kombinacji afoksolaneru, oksymu milbemycyny i prazikwantelu przeciwko naturalnie nabytym infekcjom Ancylostoma caninum i Uncinaria stenocephala u psów. Parazytologia weterynaryjna. 2016;228:99-103.