Izochinolinama wiele interesujących właściwości chemicznych, z których najbardziej reprezentatywną jest to, że może przeprowadzać wiele rodzajów reakcji. Izochinolinę można również utlenić do chinolinu lub zredukować do 1- lub 2-metylochinoliny. Izochinolina jest również lekko zasadowa i tylko lekko kwaśna. Produkty podobne do naturalnych to klasa alkaloidów powszechnie występujących w roślinach i zwierzętach. Na ogół mają dobre działanie farmakologiczne, w tym działanie uspokajające, przeciwbólowe, przeciwnowotworowe, przeciwwirusowe i przeciwbakteryjne. Typowe przykłady obejmują morfinę, fenotiazyny, chinoliny i tym podobne. Ze względu na aktywność farmakologiczną produktów naturalnych, związki izochinoliny stały się ważną podstawą projektowania i syntezy leków. Przykładowo lidokaina jest środkiem miejscowo znieczulającym stosowanym w chirurgii, a jej synteza polega na przekształceniu związków izochinolinowych. Amoksycylina to antybiotyk stosowany w leczeniu infekcji bakteryjnych, którego kluczowym prekursorem jest również izochinolina. Ogólnie rzecz biorąc, izochinolina jest jednym z ważnych związków organicznych o szerokim zastosowaniu w produktach naturalnych, syntezie farmaceutycznej i chemii organicznej. Badanie izochinoliny może nie tylko dogłębnie zbadać jej unikalne właściwości chemiczne, ale oczekuje się również, że przyniesie pewne korzystne wartości aplikacyjne.
Izochinolina jest szeroko stosowanym związkiem aromatycznym, mającym istotne znaczenie w medycynie i zastosowaniu materiałowym. Dlatego też jej metoda syntetyczna cieszy się dużym zainteresowaniem. W artykule dokonano przeglądu wszystkich metod syntezy izochinoliny, w tym syntezy Picteta-Spenglera, syntezy Bischlera-Napieralskiego, syntezy Gattermanna-Skity, funkcjonalizacji CH katalizowanej Pd itp.
1. Synteza Picteta-Spenglera
Izochinolina jest ważnym związkiem heterocyklicznym zawierającym azot, o szerokim zakresie aktywności biologicznej i działaniu farmakologicznym. Synteza Picteta-Spenglera jest powszechnie stosowaną metodą syntezy izochinoliny.
Etapy metody syntezy Picteta-Spenglera:
1. Synteza związków amidowych. Aminy aromatyczne i bezwodniki kwasowe kondensuje się w rozpuszczalniku reakcyjnym w celu wytworzenia związków amidowych. Reakcję można prowadzić w temperaturze pokojowej, a katalizatorem może być DCC (1,3-dicykloheksylokarbodiimid) lub EEDQ (N-aminobutoksycyjano) itp.
2. Synteza aromatycznych cyklopropanonów. Zsyntetyzowany związek amidowy poddaje się reakcji z inną aminą aromatyczną w warunkach zasadowych z wytworzeniem aromatycznego półproduktu cykloacetonowego. Do ogólnych katalizatorów zaliczają się utleniacze subalkaliczne, takie jak CuCl2, lub zasady metaliczne, takie jak NaH.
3. Wytwarzanie docelowego produktu poprzez protonowanie światła i cyklizację. Najpierw wytworzony aromatyczny półprodukt cyklopropanon jest lekko protonowany w warunkach słabo kwasowych, a następnie przeprowadza się reakcję cyklizacji w celu otrzymania produktu izochinoliny. Podczas reakcji może uwolnić się cząsteczka wody, a warunki cyklizacji mogą obejmować kwasy, takie jak HCl, lub środki redukujące, takie jak kwas pirofosforowy.
Mechanizm reakcji:
Mechanizm reakcji syntezy Picteta-Spenglera można podzielić na dwa główne etapy. W pierwszym etapie aminę aromatyczną i bezwodnik kwasowy kondensuje się w rozpuszczalniku reakcyjnym, tworząc związek amidowy. Uważa się, że mechanizm tej reakcji kondensacji to reakcja addycji i eliminacji nukleofilów. W tym mechanizmie samotna para elektronów na heteroatomie azotu działa jak atak nukleofilowy na grupę hydroksylopodobną bezwodnika, podczas którego grupa karbonylowa jest przenoszona do azotu, tworząc pośredni amid i uwalniając kwas mrówkowy, który służy jako pozostała część bezwodnika octowego.
Drugi etap, tworzenie aromatycznego półproduktu cyklopropanonu, polega na prostym połączeniu dwóch różnych cząsteczek, po którym następuje dekarboksylacja. W tym mechanizmie amina w pierwszej cząsteczce działa jak nukleofil, atakując węgiel karbenowy w ketonie, dając związek pośredni A, który można usunąć w zależności od warunków. Półprodukt A jest następnie poddawany działaniu kwasu lub środka redukującego w celu wytworzenia produktu izochinoliny.
Podsumowując, metoda syntezy Picteta-Spenglera jest ważną metodą syntezy chemicznej, która umożliwia wydajną syntezę izochinoliny. Jego etapy są proste, warunki reakcji łagodne, łatwe do kontrolowania, a otrzymany produkt charakteryzuje się wysoką czystością, dlatego jest szeroko stosowany w syntezie organicznej.
2. Synteza Bischlera-Napieralskiego
Synteza Bischlera-Napieralskiego to metoda syntezy związków izochinolinowych, w której jako materiały wyjściowe wykorzystuje się amidy i przekształca je w związki docelowe poprzez cyklizację i odwodnienie. Metodę syntezy wynaleźli po raz pierwszy Bischler i Napieralski w 1893 roku i była ona szeroko stosowana w otrzymywaniu roślin i leków syntetycznych.
Mechanizm reakcji:
Reakcja Bischlera-Napieralskiego składa się z etapu cyklizacji katalizowanej kwasem i etapu odwodnienia katalizowanego zasadą. Mechanizm reakcji można podsumować w następujący sposób:
(1) Cząsteczka amidu jest protonowana pod działaniem kwasowego katalizatora w celu wytworzenia związku pośredniego, którym jest kation organiczny, w którym atom N jest naładowany dodatnio. Ten etap wymaga wystarczająco mocnego katalizatora kwasowego, takiego jak kwas solny lub chlorek żelazowy.
(2) Atak elektrofilowy zachodzi pomiędzy atomem N związku pośredniego i sąsiednim atomem C, w wyniku czego powstaje pięcioczłonowy pierścień pośredni. Etap ten osiąga się poprzez wewnątrzcząsteczkowe podstawienie nukleofilowe. Elektrony π w grupie przemieszczają się do atomu C w pięcioczłonowym pierścieniu, tworząc nowe wiązanie CC, a atom C w środku pięcioczłonowego pierścienia jest naładowany dodatnio.
(3) Pięcioczłonowy pierścień pośredni jest deprotonowany w celu wytworzenia sześcioczłonowego pierścienia pośredniego. Ten etap zwykle wymaga określonej temperatury i czasu, aby przyspieszyć reakcję deprotonowania.
(4) Podstawiony alkilem sześcioczłonowy pierścień pośredni podlega reakcji odwodnienia wspomaganej zasadą, tworząc końcowy produkt izochinolinowy i jednocześnie uwalniając cząsteczki wody.
Ogólnie rzecz biorąc, istnieje wiele metod syntezy izochinoliny i różne metody są odpowiednie dla różnych warunków reakcji. Metody te można dostosować i dobrać w zależności od rzeczywistych potrzeb.