Abstrakcyjny
Cholesterolmetabolizm odgrywa kluczową rolę w funkcjonowaniu i polaryzacji makrofagów, heterogennej populacji komórek odpornościowych o zróżnicowanej roli w progresji nowotworu. W artykule tym zbadano aktualne rozumienie sposobu, w jaki metabolizm cholesterolu reguluje odpowiedź przeciwnowotworową za pośrednictwem makrofagów, podkreślając potencjalne strategie terapeutyczne.
 |
 |
Wstęp
Metabolizm cholesterolu to złożony proces biologiczny, który obejmuje syntezę, transport, przechowywanie i rozkład cholesterolu w organizmie. Cholesterol jest niezbędną cząsteczką lipidów, która służy jako składnik strukturalny błon komórkowych i jest prekursorem syntezy różnych hormonów, kwasów żółciowych i witaminy D.
Większość cholesterolu w organizmie jest syntetyzowana w wątrobie i jelitach, przy czym wątroba jest głównym miejscem syntezy. Synteza cholesterolu rozpoczyna się od przekształcenia acetylo-CoA, produktu ubocznego metabolizmu komórkowego, w 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMG-CoA). Reakcja ta jest katalizowana przez enzym reduktazę HMG-CoA, który jest kluczowym enzymem regulacyjnym w syntezie cholesterolu.
Po zsyntetyzowaniu cholesterol jest transportowany po całym organizmie w cząsteczkach lipoprotein. Główne klasy lipoprotein to lipoproteiny o dużej gęstości (HDL), lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL). Cząsteczki HDL transportują cholesterol z tkanek z powrotem do wątroby w celu wydalenia, podczas gdy cząsteczki LDL i VLDL transportują cholesterol z wątroby do tkanek.
 |
 |
Metabolizm cholesterolu w makrofagach
Makrofagi wykorzystują cholesterol do biogenezy błon, sygnalizacji i produkcji cytokin. Cholesterol może być syntetyzowany endogennie lub pozyskiwany ze środowiska poprzez receptory zmiatające. Równowaga między syntezą cholesterolu a jego usuwaniem jest ściśle regulowana przez różne enzymy i transportery, w tym reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMGCR) i transportery kasety wiążącej ATP (ABC).
Rola metabolizmu cholesterolu w polaryzacji makrofagów
Na polaryzację makrofagów w kierunku fenotypu M1 (aktywowany klasycznie) lub M2 (aktywowany alternatywnie) wpływa metabolizm cholesterolu. Makrofagi M1, charakteryzujące się wysoką produkcją cytokin prozapalnych, wymagają cholesterolu do optymalnego funkcjonowania. I odwrotnie, makrofagi M2, które promują wzrost nowotworu i angiogenezę, są powiązane ze zwiększonym magazynowaniem cholesterolu.
Metabolizm cholesterolu i reakcje przeciwnowotworowe za pośrednictwem makrofagów
Coraz więcej dowodów sugeruje, że modulacja metabolizmu cholesterolu może zmienić polaryzację makrofagów w stronę fenotypu przeciwnowotworowego. Na przykład hamowanie syntezy cholesterolu przez inhibitory HMGCR sprzyja polaryzacji M1 i wzmaga zabijanie nowotworów za pośrednictwem makrofagów. I odwrotnie, stymulacja wypływu cholesterolu poprzez zwiększenie poziomu transporterów ABC sprzyja polaryzacji M2 i postępowi nowotworu.
Strategie terapeutyczne ukierunkowane na metabolizm cholesterolu
Badanych jest kilka strategii terapeutycznych ukierunkowanych na metabolizm cholesterolu w makrofagach w leczeniu raka. Obejmują one zastosowanie inhibitorów HMGCR do promowania przeciwnowotworowej polaryzacji M1, a także opracowanie nowych leków, które stymulują wypływ cholesterolu i hamują polaryzację M2 sprzyjającą nowotworowi.
Najnowsze badania
19 kwietnia grupa badawcza Wanga Hongyana w Centrum Doskonałości w Molekularnej Nauki o Komórkach Chińskiej Akademii Nauk, we współpracy z Uniwersytetami w Szanghaju, Uniwersytetem Fudan i Uniwersytetem Jiao Tong w Szanghaju, opublikowała artykuł internetowy zatytułowany 25-Hydroksycholesterol reguluje lizosom Aktywacja kinazy AMP i metabolizm w odporności. Artykuł badawczy na temat przeprogramowania w celu edukacji makrofagów immunosupresyjnych. W tym badaniu odkryto kluczowy enzym metabolizmu cholesterolu CH25H i metabolit 25-HC, które hamują aktywację makrofagów zapalnych, zapewniając nowy cel metaboliczny dla immunoterapii nowotworów ukierunkowanej na makrofagi i proponując metodę przeprogramowania metabolizmu cholesterolu w celu regulacji wrodzonej odporności. zyskał nowe spostrzeżenia.
W odpowiedzi na patogenną infekcję drobnoustrojami makrofagi mogą wydzielać cytokiny prozapalne i interferony w celu eliminacji patogenów. Mogą reagować na stymulację mikrośrodowiska guza lub cytokiny IL-4/IL-13 i wyrażać cytokiny przeciwzapalne i arginazę (Arg1), aby zużywać argininę w mikrośrodowisku i blokować proliferację komórek T i nowotwór funkcje zabijania. Metabolity cholesterolu są ważnymi składnikami błon komórkowych i błon organelli i mogą regulować proliferację komórek, migrację, zapalenie i inne funkcje, podczas gdy zaburzenia cholesterolu są powiązane z różnymi chorobami. Wcześniejsze badania wykazały, że akumulacja 7-dehydrocholesterolu może sprzyjać wytwarzaniu interferonu typu I, co jest przeciwne do funkcji interferonu hamującego cholesterol. Cholesterol utlenia się, tworząc 25-hydroksycholesterol (25-HC); z kolei 25-HC ulega utlenieniu, tworząc 7a,25-hydroksycholesterol. 25-HC i 7a,25-hydroksycholesterol są podwyższone we krwi obwodowej pacjentów z chorobą autoimmunologiczną toczeń rumieniowaty układowy (SLE). 7a,25-hydroksycholesterol zmniejsza początek SLE poprzez wiązanie się i aktywację receptora EBI2 sprzężonego z białkiem G na powierzchni makrofagów, hamując ekspresję różnych chemokin i czynników zapalnych. Jednakże sposób, w jaki metabolizm cholesterolu reguluje funkcje immunosupresyjne i mechanizmy molekularne makrofagów związanych z nowotworem (TAM), pozostaje niejasny.
Zespół wykorzystał trzy typy makrofagów immunosupresyjnych, mianowicie makrofagi M2 stymulowane przez cytokiny IL-4 i IL-13, makrofagi inkubowane w kondycjonowanej pożywce linii komórkowej raka wątroby Hepa1-6 oraz guz lity tkanki. Posortowane TAM przeszukano pod kątem poziomów ekspresji enzymów metabolizujących cholesterol i stwierdzono, że indukowano wysoką ekspresję 25-hydroksylazy cholesterolowej (CH25H). Poprzednie badania potwierdziły, że infekcja sprzyja wysokiej ekspresji CH25H i utlenia cholesterol do 25-HC, blokując w ten sposób wirusowi inwazję na komórki gospodarza poprzez fuzję błon. Badanie to wykazało podwyższony poziom oksysterolu 25-HC w makrofagach M2, TAM i tkankach nowotworowych. Analizując opublikowane dane, w ramach projektu scRNA-seq stwierdzono, że CH25H ulega silnej ekspresji w MARCO+TAM lub LYVE1+TAM w różnych tkankach nowotworów litych i jest ujemnie skorelowany z rokowaniem pacjentów z nowotworem.
Ponadto badania wykazały, że kwas mlekowy w mikrośrodowisku nowotworu może indukować Ch25h, a cytokina IL-4/IL-13 reguluje transkrypcję Ch25h poprzez czynnik transkrypcyjny STAT6. Nagromadzony 25-HC gromadzi się w lizosomach makrofagów i konkuruje z cholesterolem o wiązanie się ze zlokalizowanym w lizosomach białkiem sygnalizacyjnym GPR155 w celu hamowania aktywacji mTORC1. Wzmacniając aktywację AMPKa, czynnik transkrypcyjny STAT6 jest fosforylowany na serynie 564 w celu zwiększenia aktywności transkrypcyjnej STAT6 i promowania makrofagów do wytwarzania większej ilości Arg1 i czynników przeciwzapalnych. W makrofagach wyeliminowanie Ch25h może odwrócić immunosupresyjną funkcję TAM i zablokować rozwój różnych nowotworów podskórnych, czemu towarzyszy wzmożony naciek i aktywacja limfocytów T oraz wysoka ekspresja immunologicznego punktu kontrolnego PD-1 w tkankach nowotworowych. Dlatego połączenie przeciwciał monoklonalnych anty-PD1 może nasilić działanie przeciwnowotworowe.
Podsumowując, celowanie w oksydazę cholesterolową CH25H sprzyja przemianie „guzów zimnych” w „guzy gorące” i łączy punkty kontrolne odporności w celu poprawy skuteczności odporności nowotworu. Zespół zaproponował koncepcję lokalizacji oksysteroli i cholesterolu w lizosomach oraz wzajemnej równowagi między nimi w celu regulacji losu makrofagów. Jednocześnie rozszerzyli oksydazę cholesterolową CH25H i oksysterol 25-HC z dziedziny infekcji na dziedzinę immunoterapii nowotworów.
Wniosek
Metabolizm cholesterolu odgrywa zasadniczą rolę w regulacji polaryzacji i funkcjonowania makrofagów w nowotworze. Celując w metabolizm cholesterolu, być może będziemy w stanie wykorzystać potencjał przeciwnowotworowy makrofagów i opracować nowe strategie terapeutyczne w leczeniu raka. Przyszłe badania powinny skupiać się na wyjaśnieniu mechanizmów molekularnych leżących u podstaw polaryzacji makrofagów za pośrednictwem cholesterolu i badaniu potencjału klinicznego terapii ukierunkowanych na metabolizm cholesterolu.