Piroljest pięcioczłonowym związkiem heterocyklicznym o ważnych działaniach farmaceutycznych i biologicznych. Istnieje wiele metod syntezy pirolu, w tym głównie następujące.
1. Metoda syntezy Paala-Knorra
Metoda Paala-Knorra jest typową metodą wykorzystującą jako reagenty grupy funkcyjne, takie jak 1,{2}}dialdehyd i 1,{4}}diketon. W metodzie tej wykorzystuje się reakcję addycji karbonylonukleofilowej między tymi dwoma związkami w celu utworzenia 5-hydroksy-2,3-dipodstawionej pirydyny-1,4-dionu, po którym następuje reakcji odtleniania w celu uzyskania docelowego produktu. Metoda Paala-Knorra ma zalety prostych warunków reakcji, wysokiej wydajności i szerokiego zakresu zastosowań i stała się jedną z powszechnie stosowanych metod syntezy pirolu.
Pirol jest pięcioczłonowym związkiem heterocyklicznym o szerokim zakresie aktywności chemicznej i biologicznej. Jako ważny związek docelowy syntezy organicznej, może być syntetyzowany różnymi metodami, wśród których metoda syntezy Paala-Knorra jest jedną z najczęściej stosowanych. Synteza Paala-Knorra jest klasyczną metodą otrzymywania piroli poprzez reakcję 1,4-dihydroksybutanu (lub innych odpowiednich 1,4-dihydroksyalkanów) z amidami lub estrami. Metoda ta charakteryzuje się doskonałą selektywnością, łagodnymi warunkami reakcji i wysoką czystością produktów reakcji, dzięki czemu jest szeroko stosowana w dziedzinie syntezy organicznych półproduktów i cząsteczek leków.
Kroki:
Poniżej przedstawiono podstawowe etapy działania metody syntezy Paala-Knorra, a szczegółowy proces eksperymentalny wygląda następująco:
(1) Dodać 1,4-dihydroksybutan, amid lub ester i rozpuszczalnik do suchej kolby trójszyjnej.
(2) Dodaj odpowiednią ilość kwaśnego katalizatora, takiego jak p-TsOH itp.
(3) Rozpocznij ogrzewanie i kontroluj szybkość ogrzewania na poziomie 5 stopni / min.
(4) Roztwór macierzysty reakcji ciągle mieszano i reagowano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin.
(5) Po reakcji schłodzić do temperatury pokojowej i przesączyć.
(6) Rozpuszczalnik odparowuje się z przesączu, otrzymując stały produkt.
2. Metoda syntezy Hantzscha:
Metoda Hantzscha to kolejna ważna metoda pirolu, wykorzystująca -podstawione{1}}ketoestry (takie jak -metoksyetoksyetanon) i aminy jako reagenty, charakteryzujące się łagodnymi reakcjami i wysokimi wydajnościami. Metoda Hantzscha była kiedyś jedną z najczęściej stosowanych metod syntezy pirolu w historii i nadal zachowuje swoją pierwotną wartość syntetyczną.
Poniżej przedstawiono szczegółowe etapy syntezy Hantzscha.
Krok 1: Reakcja kondensacji acetonu i acetyloacetonu:
Najpierw do roztworu kwasu siarkowego dodano aceton i acetyloaceton w stosunku 1:2, a jako rozpuszczalnik dodano niewielką ilość etanolu. W mieszaninie zachodzi reakcja kondensacji, w wyniku której podczas ogrzewania powstają sole organicznych ketonów z dwuzasadowymi kwasami.
Krok 2: Reakcja addycji kwasu barbarychowego:
Następnym krokiem jest dodanie kwasu barbalowego do mieszaniny reakcyjnej. W tej jednoetapowej reakcji kwas barbarylowy zachowuje się jak czwartorzędowa amina i nukleofil i ulega reakcji kondensacji ze związkiem ketonowym. Produkt jest kwasem Hantzscha zawierającym trzy atomy halogenu.
Krok 3: Reakcja redukcji:
Ostatnim etapem jest redukcja kwasu Hantzscha. Ten etap przeprowadza się przez dodanie wodorotlenku sodu lub innych środków redukujących. Produkt po redukcji to 2,3,5-trójpodstawiony pirol. Oto szczegółowe etapy syntezy Hantzscha. Ta metoda syntezy obejmuje etapy reakcji kondensacji, dodawania i redukcji, z których każdy jest niezbędny. Synteza Hantzscha jest bardzo wydajną metodą syntezy piroli i jest szeroko stosowana.
3. Synteza kreskowania:
Synteza Haacka jest strategią opartą na funkcjonalizacji C – H, pierwotnie opracowaną przez BM Trosta i H. Amii i in. do generowania różnych ważnych małych cząsteczek organicznych. W ostatnich latach metoda ta została również wykorzystana do syntezy różnych ligandów tetrafenylosiarczkowych i związków pirolowych.
Etapy operacji metody syntezy kreskowania zostaną szczegółowo opisane poniżej.
Kroki eksperymentalne:
Krok 1: Przygotowanie jodku amonu:
Wziąć 60 g jodu, dodać niewielką ilość wody do rozpuszczenia, dodać 50 ml stężonego kwasu solnego w temperaturze pokojowej, doprowadzić roztwór do pH poniżej 1, dodać wody destylowanej do 1,5 l; przygotowany roztwór podgrzać do 80 stopni, dodać pojedynczo 50 g bezwodnego chlorku amonu i równomiernie wymieszać; następnie roztwór odparowano do sucha, substancję stałą wyjęto i zmiażdżono do jodku amonu.
Krok 2: Obróbka przed reakcją:
Zmieszać 1,25 g jodku amonu, 1 g ,-nienasyconego ketonu i 0,75 g aldehydu, dodać do 2 ml lodowatego kwasu octowego, mieszać do rozpuszczenia; pasywować MgSO4 przez 1 godzinę, odsączyć MgSO4 i zatężyć przesącz do {{10}},5~1,0 ml.
Krok 3: Proces reakcji:
Dodaj stężony reagent do 100 ml roztworu 30/100 izopropanol/woda w łaźni z olejem silikonowym, dodaj 50 ml przygotowanej wody amoniakalnej o stężeniu 4,0 mol/l, podgrzej do wrzenia i utrzymuj roztwór reakcyjny w stanie wrzenia przez 20 minut. Roztwór reakcyjny ochłodzono do temperatury pokojowej, ekstrahowano wodą i dalej przetwarzano zgodnie z czystością produktu wymaganą w eksperymencie.
Krok 4: Oczyść produkt:
Zatężyć wyekstrahowany produkt, najpierw namoczyć go w gorącym metanolu, a następnie użyć gorącej łaźni wodnej o stałej temperaturze, aby wyregulować wartość pH roztworu, a następnie wlać go do zielonego roztworu w celu absorpcji i oczyszczenia.
Krok 5: Analiza organizacyjna:
Strukturę i czystość produktów pirolowych otrzymano za pomocą końcowego NMR i analizy spektrometrii mas.
Między innymi należy zauważyć, że reagenty reakcji syntezy Hatch powinny być starannie identyfikowane i traktowane, aby zapobiec wrażliwości reakcji na inne związki. Jednocześnie warunki reakcji powinny być stabilne podczas reakcji, a roztwór reakcyjny powinien być stale mieszany, aby zapewnić jednorodność reakcji.
Zaletą metody syntezy Haacka jest łatwa dostępność surowców chemicznych, łagodne warunki reakcji i prosta strategia syntezy. Ponadto, poprzez racjonalną zmianę struktury sfunkcjonalizowanej grupy prostetycznej i jądrowej リArginn ma dobrą kontrolę nad reakcją, co znacznie ułatwia syntezę chiralności i różnorodności strukturalnej.
4. Badania nad innymi metodami syntezy
Oprócz metod wprowadzonych powyżej, istnieje wiele innych metod, które można wykorzystać do syntezy pirolu, takich jak zastosowanie częstotliwościowej addycji iminy, reakcja Picteta-Spenglera itp. We współczesnej syntezie organicznej poszukiwano nowych, wydajnych oraz przyjaznych dla środowiska metod syntezy pirolu w celu uzyskania związków o wyższej aktywności biologicznej i wartości farmakologicznej.
Podsumowując, powyższe metody są jedną z powszechnych metod syntezy pirolu, wśród których metoda Paala-Knorra i metoda Hantzscha to dwie powszechnie stosowane metody, a metoda Haacka jest szerzej stosowana w ostatnich latach.