Wstęp
Podczas zabiegów medycznych dotyczących układu sercowo-naczyniowego i innych metod przezskórnej wstawki wieńcowej (PCI) stosowane są leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna ibiwalirudyna służą do zapobiegania krzepnięciu krwi. Pomimo tego, że służą temu samemu nadrzędnemu celowi, mechanizmy działania, profile bezpieczeństwa i zastosowania kliniczne tych dwóch leków są znacznie różne. W tym wpisie na blogu przeanalizujemy podstawowe różnice między heparyną i biwalirudyną, koncentrując się na ich składnikach działania, ryzyku śmierci i objawach klinicznych.
Czym różnią się mechanizmy działania heparyny i biwalirudyny?
Po drugie, ryzyko HIT jest zmniejszone, ponieważ biwalirudyna nie wiąże się z PF4 ani innymi białkami krwi. Jest to podstawowa przewaga nad heparyną, ponieważ HIT może stanowić ryzykowną pułapkę, wymagającą krótkiego zakończenia leczenia heparyną i planowego leczenia przeciwzakrzepowego.
Po trzecie, biwalirudyna ma bardziej ograniczony okres półtrwania w porównaniu z heparyną, co oznacza szybkie odwrócenie jej działania przeciwzakrzepowego po zatrzymaniu. Okres półtrwania biwalirudyny wynosi około 25 minut, natomiast okres półtrwania heparyny wynosi 1-2 godzin. Kiedy konieczne jest wykonanie pilnej operacji lub szybkie odwrócenie leczenia przeciwzakrzepowego, np. w przypadku powikłań krwotocznych, ten krótszy czas działania jest szczególnie pomocny. Zarówno heparyna, jak i biwalirudyna są lekami przeciwzakrzepowymi, ale działają poprzez różne mechanizmy zapobiegające krzepnięciu krwi. Aby klinicyści mogli podejmować świadome decyzje dotyczące tego, który lek zastosować w określonych sytuacjach klinicznych, istotne jest zrozumienie tych rozróżnień.
Heparyna jest okrężnym inhibitorem trombiny, którego działanie polega na ograniczaniu i usprawnianiu działania antytrombiny III, charakterystycznego białka przeciwzakrzepowego we krwi. Antytrombina III inaktywuje następnie kilka czynników krzepnięcia, w tym trombinę (czynnik IIa) i czynnik Xa, hamując w ten sposób kaskadę krzepnięcia. Działanie przeciwzakrzepowe heparyny wynika z tego pośredniego mechanizmu, który do swojej aktywności wymaga obecności antytrombiny III.
Jedną z istotnych cech heparyny jest jej niejasne ograniczenie do różnych białek we krwi, w tym czynnika płytkowego 4 (PF4). To niejasne ograniczenie może powodować rozmieszczenie budynków heparyną-PF4, co u niektórych pacjentów może powodować małopłytkowość aktywowaną heparyną (HIT). HIT stanowi poważną trudność w leczeniu heparyną, która może powodować mylenie udaru i trombocytopenii.
I odwrotnie, biwalirudyna jest natychmiastowym inhibitorem trombiny, który bezpośrednio wiąże się z trombiną i blokuje jej działanie. Biwalirudyna to syntetyczny 20-peptyd aminokwasowy przypominający fibrynogen, naturalny substrat trombiny. Zapobiega rozkładowi fibrynogenu przez trombinę na fibrynę, główny składnik skrzepów krwi, poprzez odwracalne wiązanie się z jego miejscem aktywnym. Poprzez bezpośrednie hamowanie trombiny, biwalirudyna w rzeczywistości zakłóca ostatnią normalną ścieżkę przepełnienia krzepnięcia, niezależnie od podstawowego układu uruchamiającego (droga wrodzona czy zewnętrzna).
Bezpośredni mechanizm działaniaBiwalirudynama kilka zalet w porównaniu z heparyną. Po pierwsze, biwalirudyna zapewnia bardziej przewidywalną odpowiedź przeciwzakrzepową w porównaniu z heparyną. Na ruch heparyny mogą mieć wpływ różne elementy, na przykład stopień antytrombiny III we krwi, obecność białek ograniczających heparynę i zmienność układu heparyny. Czynniki te mogą prowadzić do niespójnego i nieprzewidywalnego działania przeciwzakrzepowego, wymagającego częstego monitorowania i dostosowywania dawki. Natomiast bezpośrednie hamowanie trombiny przez biwalirudynę skutkuje bardziej spójną i przewidywalną odpowiedzią przeciwzakrzepową, przy mniejszej konieczności monitorowania.
Po drugie, ponieważ biwalirudyna nie wiąże się z PF4 ani innymi białkami krwi, ryzyko HIT jest zmniejszone. Jest to kluczowa zaleta w porównaniu z heparyną, ponieważ HIT może być niebezpiecznym powikłaniem wymagającym szybkiego zakończenia leczenia heparyną i zastosowania planowych metod leczenia przeciwzakrzepowego.
Po trzecie, biwalirudyna ma bardziej ograniczony okres półtrwania w porównaniu z heparyną, co uwzględnia szybkie odwrócenie jej działania przeciwzakrzepowego po zaprzestaniu leczenia. Heparyna ma okres półtrwania wynoszący 1-2 godzin, podczas gdy biwalirudyna ma okres półtrwania około 25 minut. Ten krótszy czas działania jest szczególnie pomocny, gdy konieczne jest wykonanie pilnego zabiegu chirurgicznego lub szybkie odwrócenie leczenia przeciwzakrzepowego, na przykład w przypadku powikłań krwotocznych.
W skrócie, mechanizmy działania heparyny i biwalirudyny różnią się, przy czym biwalirudyna wiąże się bezpośrednio z trombiną, a heparyna działa jako pośredni inhibitor trombiny, który do swojej aktywności wymaga antytrombiny III. Te różnice w składnikach przekładają się na niewątpliwe korzyści i przeszkody dla każdego leku, przy czym biwalirudyna oferuje bardziej nieoczekiwaną reakcję przeciwzakrzepową, mniejsze ryzyko HIT i bardziej ograniczony okres półtrwania w porównaniu z heparyną.
Czy biwalirudyna jest bezpieczniejsza niż heparyna pod względem ryzyka krwawienia?
Krwawienie jest częstym i potencjalnie poważnym powikłaniem leczenia przeciwzakrzepowego, a minimalizacja ryzyka krwawienia jest kluczowym czynnikiem przy wyborze pomiędzy heparyną a biwalirudyną. Wpływ tych dwóch leków na krwawienie porównywano w wielu badaniach, szczególnie w kontekście przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).
Badanie REPLACE{0}}, w którym wzięło udział ponad 6000 pacjentów poddawanych PCI, wykazało, że biwalirudyna wiązała się ze znacznie niższym ryzykiem poważnych krwawień w porównaniu z heparyną i inhibitorem glikoproteiny IIb/IIIa (GPI). W tym przeglądzie występowanie znacznego drenażu wyniosło 2,4% w grupie otrzymującej biwalirudynę w porównaniu z 4,1% w grupie otrzymującej heparynę oprócz GPI, co oznacza względny spadek ryzyka o 41%. Badanie ACUITY, do którego włączono ponad 13000 pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, również wykazało, że stosowanie samej biwalirudyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem poważnych krwawień w porównaniu z heparyną i GPI (3,0% w porównaniu z 5,7%).
Zmniejszone ryzyko krwawienia podczas stosowania biwalirudyny w porównaniu z heparyną przypisuje się kilku czynnikom. Po pierwsze, bezpośrednie i specyficzne hamowanie trombiny przez biwalirudynę powoduje bardziej przewidywalne i spójne działanie przeciwzakrzepowe, co może zmniejszyć ryzyko przedawkowania i nadmiernej antykoagulacji. Po drugie, krótszy okres półtrwania biwalirudyny pozwala na szybkie odwrócenie jej działania przeciwzakrzepowego po odstawieniu, co może zminimalizować czas trwania ryzyka krwawienia. Po trzecie, biwalirudyna nie wchodzi w interakcję z PF4 ani nie wyzwala HIT, co może stanowić istotny czynnik ryzyka powikłań krwotocznych podczas leczenia heparyną.
Należy jednak zauważyć, że w niektórych niedawnych badaniach kwestionowano przewagę krwawniczą biwalirudyny nad heparyną. Do badania HEAT-PPCI włączono ponad 1800 pacjentów poddawanych pierwotnej PCI z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) i nie stwierdzono istotnej różnicy w zakresie powikłań krwotocznych pomiędzy biwalirudyną a heparyną (3,5% w porównaniu z 3,1%). Odkrycie to sugeruje, że korzyści w zakresie krwawienia wynikające ze stosowania biwalirudyny mogą być mniej wyraźne w przypadku pierwotnej PCI z powodu STEMI, gdzie stosowanie GPI jest rzadsze, a ryzyko krwawienia może być bardziej powiązane z czynnikami pacjenta i technikami postępowania.
Poza tym opłacalność kosztowaBiwalirudynaw przeciwieństwie do heparyny, wiązało się z przekomarzaniem, biorąc pod uwagę zasadniczo większy koszt biwalirudyny. Niektóre badania sugerują, że rutynowe stosowanie biwalirudyny może nie być uzasadnione z punktu widzenia ekonomii zdrowia, zwłaszcza u pacjentów z niższym ryzykiem lub bez HIT w wywiadzie.
W praktyce klinicznej decyzję o zastosowaniu biwalirudyny lub heparyny należy podjąć po dokładnym rozważeniu indywidualnych czynników pacjenta, takich jak ryzyko krwawienia, obecność chorób współistniejących i specyficzny kontekst kliniczny. U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia lub przebytym HIT, biwalirudyna może stanowić bezpieczniejszą alternatywę dla heparyny. Jednakże u pacjentów z niższym ryzykiem lub u pacjentów poddawanych pierwotnej PCI z powodu STEMI korzyści w zakresie krwawienia wynikające ze stosowania biwalirudyny mogą być mniej przekonujące i może być preferowana heparyna ze względu na jej niższy koszt.
Podsumowując, chociaż w kilku szeroko zakrojonych badaniach klinicznych wykazano zmniejszone ryzyko krwawień podczas stosowania biwalirudyny w porównaniu z heparyną i GPI, korzyść w zakresie krwawienia ze stosowania biwalirudyny może być mniej wyraźna w niektórych kontekstach klinicznych, takich jak pierwotna PCI w przypadku STEMI. Decyzję o zastosowaniu biwalirudyny lub heparyny należy podjąć indywidualnie w oparciu o czynniki występujące u pacjenta i ocenę kliniczną, po rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka każdej opcji.
Kiedy w praktyce klinicznej preferuje się biwalirudynę zamiast heparyny?
W praktyce klinicznej wybór między biwalirudyną a heparyną zależy od wielu czynników, takich jak konkretny kontekst kliniczny, charakterystyka pacjenta oraz bilans ryzyka i korzyści w każdym przypadku. Na podstawie aktualnych dowodów i wytycznych można preferować biwalirudynę zamiast heparyny w kilku sytuacjach.
Jednym z najważniejszych wskazań do stosowania biwalirudyny są pacjenci, u których w przeszłości występowała małopłytkowość indukowana heparyną (HIT) lub pacjenci z grupy wysokiego ryzyka rozwoju HIT. Terapia heparyną może powodować HIT – poważne powikłanie o podłożu immunologicznym, które może skutkować paradoksalną zakrzepicą i małopłytkowością. U pacjentów ze środowiskiem naznaczonym HIT ponowne otwarcie na heparynę może spowodować szybkie i poważne powtórzenie bezpiecznej odpowiedzi, powodując niebezpieczne trudności. Biwalirudyna, jako bezpośredni inhibitor trombiny, który nie wchodzi w interakcję z czynnikiem płytkowym 4 (PF4), nie wyzwala HIT i może być bezpiecznie stosowany jako alternatywny antykoagulant u tych pacjentów.
Zasady American School of Cardiology establishment/American Heart Affiliation (ACCF/AHA) dotyczące podawania martwej tkanki mięśnia sercowego na wysokości odcinka ST (STEMI) sugerują, że biwalirudyna jest preferowanym antykoagulantem w stosunku do heparyny u pacjentów z przeszłością naznaczoną HIT lub pacjentów o dużym ryzyku w przypadku HIT przechodzącego niezbędną przezskórną mediację wieńcową (PCI). Biwalirudyna jest również zalecana jako alternatywa dla heparyny u pacjentów z HIT w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych wydanych przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC).
Inną sytuacją, w której biwalirudynę można preferować zamiast heparyny, są pacjenci z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych. Jak omówiono wcześniej, kilka badań zakrojonych na dużą skalę wykazało zmniejszone ryzyko poważnych krwawień podczas stosowania biwalirudyny w porównaniu z heparyną i inhibitorem glikoproteiny IIb/IIIa (GPI) u pacjentów poddawanych PCI. Badania REPLACE-2 i ACUITY wykazały znaczną redukcję poważnych krwawień podczas stosowania biwalirudyny w porównaniu z heparyną i GPI, bez pogarszania wyników leczenia niedokrwiennego.
Wytyczne ACCF/AHA dotyczące PCI zalecają rozważenie biwalirudyny jako alternatywy dla heparyny u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych, takich jak osoby w podeszłym wieku, płeć żeńska, niska masa ciała lub zaburzenia czynności nerek. Wytyczne ESC dotyczące postępowania w ostrych zespołach wieńcowych również sugerują, że biwalirudynę można rozważyć u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia poddawanych PCI.
W przypadku zabiegów kardiochirurgicznych biwalirudyna może być preferowana zamiast heparyny u pacjentów z HIT w wywiadzie lub u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych. W kilku badaniach wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania biwalirudyny jako alternatywy dla heparyny u pacjentów poddawanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub operacji zastawki. Badanie EVOLUTION-ON, w którym porównywano biwalirudynę z heparyną z odwróceniem działania protaminy u pacjentów poddawanych CABG, wykazało, żeBiwalirudynawiązało się ze znacznie zmniejszonym 24-godzinowym drenażem klatki piersiowej i wymaganiami dotyczącymi transfuzji w porównaniu z heparyną.
Należy jednak zauważyć, że rutynowe stosowanie biwalirudyny w kardiochirurgii pozostaje kontrowersyjne, biorąc pod uwagę jej wyższy koszt i brak ostatecznych dowodów na wyższość biwalirudyny pod względem wyników klinicznych. Decyzję o zastosowaniu biwalirudyny w kardiochirurgii należy podjąć indywidualnie, na podstawie czynników pacjenta i protokołów instytucjonalnych, po rozważeniu potencjalnych korzyści i kosztów.
Oprócz tych konkretnych wskazań mogą istnieć inne sytuacje kliniczne, w których preferowana będzie biwalirudyna zamiast heparyny, w oparciu o indywidualne czynniki pacjenta i ocenę kliniczną. Na przykład u pacjentów, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na heparynę lub u pacjentów z ciężką trombocytopenią z innych przyczyn, biwalirudyna może być bezpieczniejszą alternatywą dla leczenia przeciwzakrzepowego.
Podsumowując, w kilku sytuacjach klinicznych preferuje się biwalirudynę zamiast heparyny, w tym u pacjentów z HIT w wywiadzie, u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych oraz u niektórych pacjentów poddawanych PCI lub kardiochirurgii. Decyzję o zastosowaniu biwalirudyny należy podjąć po dokładnym rozważeniu indywidualnych czynników pacjenta, po rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka związanego ze stosowaniem każdego leku przeciwzakrzepowego. Ponieważ dowody kliniczne stale ewoluują, ważne jest, aby klinicyści byli na bieżąco z najnowszymi wytycznymi i zaleceniami dotyczącymi stosowania biwalirudyny i heparyny w różnych kontekstach klinicznych.
Bibliografia
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... i ZAMIEŃ-2 badaczy. (2003). Biwalirudyna i tymczasowa blokada glikoproteiny IIb/IIIa w porównaniu z heparyną i planowaną blokadą glikoproteiny IIb/IIIa podczas przezskórnej interwencji wieńcowej: randomizowane badanie REPLACE-2. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... i badacze ACUITY. (2006). Biwalirudyna dla pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... i badacze próbni HEAT-PPCI. (2014). Niefrakcjonowana heparyna w porównaniu z biwalirudyną w pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (HEAT-PPCI): otwarte, jednoośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane. „The Lancet”, 384(9957), 1849-1858.
4. Levine, GN, Bates, ER, Blankenship, JC, Bailey, SR, Bittl, JA, Cercek, B., ... i Ting, HH (2011). Wytyczne ACCF/AHA/SCAI z 2011 r. dotyczące przezskórnej interwencji wieńcowej: raport Fundacji American College of Cardiology Foundation/American Heart Association w sprawie wytycznych dotyczących praktyki oraz Towarzystwa Angiografii i Interwencji Układu Sercowo-Naczyniowego. Obieg, 124(23), e574-e651.
5. Roffi, M., Patrono, C., Collet, JP, Mueller, C., Valgimigli, M., Andreotti, F., ... i Windecker, S. (2016). Wytyczne ESC z 2015 r. dotyczące postępowania w ostrych zespołach wieńcowych u pacjentów zgłaszających się bez trwałego uniesienia odcinka ST: Grupa Zadaniowa ds. Postępowania w ostrych zespołach wieńcowych u pacjentów bez trwałego uniesienia odcinka ST Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC). European Heart Journal, 37(3), 267-315.
6. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... i Spiess, BD (2006). Porównanie biwalirudyny z heparyną z odwróceniem protaminy u pacjentów poddawanych operacjom kardiochirurgicznym z bajpasem krążeniowo-oddechowym: badanie EVOLUTION-ON. The Journal of Thoracic and Cardionaczyniowe Surgery, 131(3), 533-539.
7. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... i Spiess, BD (2007). Biwalirudyna podczas krążenia pozaustrojowego u pacjentów z wcześniejszą lub ostrą małopłytkowością indukowaną heparyną i przeciwciałami przeciwko heparynie: wyniki badania CHOOSE-ON. Kroniki chirurgii klatki piersiowej, 83(2), 572-577.
8. Warkentin, TE, Greinacher, A. i Koster, A. (2008). Biwalirudyna. Zakrzepica i hemostaza, 99(5), 830-839.
9. Kastrati, A., Neumann, FJ, Mehilli, J., Byrne, RA, Iijima, R., Büttner, HJ, ... i badacze próbni ISAR-REACT 3. (2008). Biwalirudyna w porównaniu z niefrakcjonowaną heparyną podczas przezskórnej interwencji wieńcowej. New England Journal of Medicine, 359(7), 688-696.