Tianeptynajest lekiem przeciwdepresyjnym w postaci białego lub podobnego do białego proszku o gorzkim smaku. Ma dobrą rozpuszczalność, rozpuszczalność w wodzie wynosi 7,91 g/l, ale jest nierozpuszczalny w niektórych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak aceton, chloroform i sulfotlenek dimetylu. Względnie stabilny w suchych i zacienionych warunkach, ale podatny na utlenianie i hydrolizę w świetle słonecznym i wilgotnych warunkach. Należy go przechowywać w szczelnym, ciemnym i suchym miejscu. Jest lekiem przeciwdepresyjnym o dobrych właściwościach fizycznych. Dlatego bardzo ważne jest badanie syntezy i zastosowania tej substancji.
Tianeptyna (kwas buspiranowy) jest lekiem przeciwdepresyjnym, który poprawia objawy depresji poprzez modulację neuroprzekaźników i neuroreaktywności. Można go wytworzyć wieloma różnymi drogami syntezy, które szczegółowo opisujemy poniżej.
1. Metoda syntezy in situ:
Metoda została pierwotnie opracowana w 1980 roku przez francuskiego chemika Antoine'a Nonclercqa. W tej metodzie roztwory kwasu benzoesowego (łatwo dostępny związek) i tiofenokarboaldehydu miesza się i ogrzewa w obecności zasady z wytworzeniem kwasu buspironowego. Tę reakcję uzyskuje się przez reakcję addycji kwasu nukleinowego (addycja koniugatu) i reakcję laktonizacji karbonylu tiofeno-formaldehydu.
Tianeptyna to lek stosowany w leczeniu depresji. Jego metoda syntezy in situ obejmuje następujące trzy etapy:
1.1. Kwas ftalowy reaguje z acetalem izopropanolu, tworząc o-izopropoksybenzoesan diizopropylu (DPA).
Równanie reakcji: kwas ftalowy plus 2-izopropanol → o-izopropoksybenzoesan diizopropylu plus H2O*
Najpierw do reaktora dodać kwas ftalowy i izopropanol, dokładnie wymieszać mieszając i ogrzewając. Następnie dodaj katalizator acetalowy i stabilizator, następnie podnieś temperaturę reakcji do 120 stopni i prowadź reakcję przez 4-6 godzin. Na koniec produkt reakcji ochłodzono i przesączono.
1.2. DPA reaguje z tlenkiem etylenu, tworząc kwas 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioksolinylo-3,5-diizopropoksybenzoesowy (THB).
Równanie reakcji: o-izopropoksybenzoesan diizopropylu plus tlenek etylenu → 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioksolil-3,5-kwas diizopropoksyfenylobenzoesowy plus 2-izopropanol
Najpierw dodaj DPA i tlenek etylenu do kotła reakcyjnego, podgrzej go do około 80 stopni i kontynuuj reakcję przez 5-6 godzin. Produkty będą się stopniowo formować. Po zakończeniu reakcji produkt najpierw ekstrahuje się izopropanolem, a następnie ekstrakt poddaje się ekstrakcji warstwowej określoną proporcją wody w celu uzyskania produktu THB.
1.3. W obecności cyklopropanonu i kwasu 6-aminokapronowego THB ulega acylacji, redukcji karbonylowej i dekarboksylacji, w wyniku czego powstaje tianeptyna.
Równanie reakcji: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioksolinylo-3,5-kwas diizopropoksybenzoesowy plus cyklopropanon plus 6-kwas aminokapronowy plus H2SO4 → Tianeptyna plus CO2 plus H3PO4 plus H2O
Najpierw umieść cały THB, cyklopropanon i kwas 6-aminokapronowy w kotle reakcyjnym i dodaj H2SO4 jako katalizator. Temperaturę reakcji zwiększono do 80-85 stopni C i kontynuowano reakcję przez 6-8 godzin, aż do całkowitego zakończenia reakcji. Następnie produkt reakcji chłodzi się, zobojętnia, filtruje, przemywa i suszy, aby ostatecznie otrzymać produkt tianeptyny o wysokiej czystości.
Podsumowując, metoda syntezy in situ tianeptyny obejmuje wiele etapów, takich jak reakcja acetalowa, reakcja tlenku etylenu i reakcja acylowania, redukcja karbonylu i reakcja dekarboksylacji. W samym procesie przygotowania konieczna jest kontrola warunków reakcji, stosowanie katalizatorów oraz oczyszczanie produktów, w celu uzyskania wysokiej jakości produktów Tianeptyny.
2. Metoda syntezy Giacominiego:
Zasada tej syntezy polega na reakcji chlorku 5-chloro-tiofenu-2-formylu z bromooctanem w celu wytworzenia 5-chloro-2-(2-bromoetoksy)-tiofenu. 5-Chloro{8}}(2-bromoetoksy)tiofen poddaje się następnie reakcji z benzoesanem w celu wytworzenia 5-chloro-2-(2-metoksyfenylo)butanospironianu etylu. Ten związek jest hydrolizowany z wytworzeniem tianeptyny.
Metoda syntetyczna Giacomini jest rodzajem powszechnie stosowanej drogi syntezy Tianeptyny, a jej zasada reakcji chemicznej jest następująca:
1. W obecności kwasu siarkowego 2,5-dimetyloanilina reaguje z nadwęglanem potasu, tworząc keton dimetyloarylowy.
2. Reakcja kondensacji Knoevenagela ketonu dimetyloarylowego i tiadiazolu pod wpływem katalizy kwasu siarkowego daje kwas 7-(2,5-dimetylofenylo)-3-tiadiazolilo-2-butenowy.
3. Kwas 7-(2,5-dimetylofenylo)-3-tiadiazolilo{5}}butenowy ulega redukcji uwodornienia w obecności borowodorku sodu, tworząc tianeptynę.
Kroki syntetyczne:
(1) Synteza ketonu dimetylowo-arylowego:
(1.1) Umieść 2,{3}}dimetyloanilinę i nadwęglan potasu w kolbie reakcyjnej, dodaj niewielką ilość kwasu siarkowego i wymieszaj.
(1.2) Dodać dużą ilość kwasu siarkowego i poddawać reakcji przez 2 godziny pod kontrolą temperatury. Temperaturę reakcji należy utrzymywać na poziomie około 0 stopni do 5 stopni. Po reakcji przez odsączenie otrzymano trawiasto-zielony osad.
(1.3) Osad dodano do chloroformu i rekrystalizowano z etanolu, otrzymując białe igiełkowate kryształy. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymano keton dimetyloarylowy.
(2) Synteza kwasu 7-(2,5-dimetylofenylo)-3-tiadiazolilo-2-butenowego:
(2.1) Dodać keton dimetyloarylowy i tiadiazol do cykloheksanu i mieszać do wymieszania.
(2.2) Dodaj dużą ilość kwasu siarkowego i reaguj w temperaturze 40 stopni przez 30 minut. Po reakcji ochłodzono do temperatury pokojowej, oddzielnie dodano bromowanie i ponownie prowadzono reakcję w 40 stopniach przez 1 godzinę. Po zakończeniu reakcji otrzymano czerwoną warstwę węglanu sodu.
(2.3) Czerwoną warstwę węglanu sodu odsączono, otrzymując produkt w postaci kwasu 7-(2,5-dimetylofenylo)-3-tiadiazolilo-2-butenowego.
(3) Synteza tianeptyny:
(3.1) Dodaj kwas 7-(2,5-dimetylofenylo)-3-tiadiazolilo-2-butenowy i borowodorek sodu do etanolu i wymieszaj.
(3.2) W temperaturze pokojowej do roztworu reakcyjnego powoli wkroplono dichlorometan, ciągle mieszając, i prowadzono reakcję przez 2 godziny. Ogrzewanie powinno być kontynuowane podczas procesu, aby zapewnić postęp reakcji.
(3.3) Po zakończeniu reakcji wkrapla się rozcieńczony kwas solny do pH 2. Warstwę organiczną ekstrahuje się n-heksanem i proces ekstrakcji powtarza się kilka razy w celu usunięcia zanieczyszczeń. Następnie rozpuszczalnik usuwa się przez odsączenie, otrzymując produkt tianeptyny.
3. Trasa Lundbecka:
Materiałem wyjściowym szlaku Lundbecka jest kwas 2-(4-fluorofenylo)propanowy, który jest syntetyzowany w reakcjach acylowania i przegrupowania do 5-metylu-2-(4- fluorofenylo)-4-fenylo-4,5-dihydrotiofeno-3-karboksylan etylu. Następnie ten karboksylan etylu jest uwodorniany w celu uzyskania 5-metylu-2-(4-fluorofenylo)-4-fenylu-4,5-dihydrotiofenu{{16 }}hydroksyoctan. Ten glikolan etylu ulega cyklizacji w warunkach alkalicznych w celu wytworzenia tianeptyny.
4. Alexander McClay Williams:
Ta metoda opiera się na reakcjach karbonylowania. Najpierw w obecności DMF zachodzi reakcja kondensacji 1,4-butanodiolu dipropionianu i 3-amino-5-bromotiofenu. Następnie związek otrzymany po odbezpieczeniu acyluje się kwasem benzoesowym w obecności węglanu potasu. Ostatecznie produkt ten ulega hydrolizie i laktonizacji w warunkach alkalicznych, dając Tianeptynę.
5. Metoda syntezy Rao S. Rapaka:
W tej metodzie 5-bromo-2-pomarańczowy tiofen poddaje się reakcji z chlorkiem sulfonylu w celu wytworzenia 5-bromo-2-sulfonylochlorotiofenu. Związek ten poddaje się następnie reakcji z kwasem benzoesowym w DMF, otrzymując 5-benzoiloksy-2-sulfonylochlorotiofen. Następnie poddaje się go reakcji z etylenodiaminą w wysokiej temperaturze, tworząc sól sodową tianeptyny.
Podsumować:
Tianeptyna jest silnym lekiem przeciwdepresyjnym, który jest szeroko stosowany na całym świecie. Pięć przedstawionych powyżej metod syntezy ma różne źródła związków pośrednich i warunki reakcji, z których każda ma swoje zalety i wady. Wśród nich metoda syntezy in situ obejmuje proste reakcje i łatwe do uzyskania surowce; jakość pośrednia szlaku Lundbeck jest stosunkowo wysoka, plony niskie i wytwarzana jest duża ilość odpadów; główna trudność drogi syntezy Alexandra McClaya Williamsa polega na kilkuetapowej reakcji; metoda syntezy Rao S. Rapaka Jakość półproduktów jest wyższa i wymaga starannego przygotowania, natomiast metoda Giaco Mni jest bardziej skomplikowana, ale pozwala uzyskać wyższe wydajności.