prymidon(połączyć:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/API-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) jest lekiem przeciwpadaczkowym, który zawiera w swojej strukturze pierścień izoprenowy i dwie karboksylowe grupy funkcyjne. Syntetyczna metoda Primidonu zostanie przedstawiona poniżej.
1. Metoda z acetylooctanem etylu i mocznikiem
Jest to najwcześniejsza metoda syntezy prymidonu. Metoda polega na reakcji acetooctanu etylu i mocznika w celu przygotowania prymidonu, a kroki są następujące:
(1) Ogrzać acetylooctan etylu i mocznik w absolutnym etanolu i rozpuścić mieszając.
(2) W warunkach ogrzewania dodać odpowiednio 0,5 mola octanu ołowiu i azotanu potasu i poddawać reakcji przez 24 godziny.
(3) Zakwaszanie, destylacja, ekstrakcja, chłodzenie i oddzielanie kryształów primidonu.
Ta metoda ma pewne zalety: surowiec jest łatwy do zdobycia, operacja jest prosta, ale czas reakcji jest długi, a wydajność nie jest wysoka.
2. Metoda -karbolinonu
Ta metoda jest jedną z najważniejszych metod syntezy Primidonu, a kroki są następujące:
2.1. Synteza -karbolinonu
Przede wszystkim konieczna jest synteza -karbolinonu, a droga jego syntezy przedstawia się następująco:
(1) Przygotuj oksan-2,5-dion (1,3-cykloheksanodion) poprzez reakcję kondensacji benzaldehydu i acetonu.
(2) Reakcja cykloheksanodionu z bezwodnikiem octowym i kwasem siarkowym z wytworzeniem 4-okso-4-benzoilocykloheksanu-1,3-dionu (wzór cząsteczkowy C13H12O4), znanego również jako {{8} }(benzoilo)-4-okso-1,3-cykloheksanodion lub butyrolakton.
(3) Reakcja kondensacji Knoevenagela butyrolaktonu pod wpływem katalizy węglanu potasu, reakcja z acetofenonem do kwasu -benzylidenobutyromlekowego i redukcja uwodornienia do kwasu -benzylideno{3}}butyromlekowego.
(4) Zgodnie z reakcją kondensacji Claisena, kwas -benzylideno- -butyromlekowy i octan oktylu poddano reakcji przez ogrzewanie, otrzymując etylo-(2-octan oktylu)karbazol-5-karboksylan (4,{ {7}}difenylo-2}, 3- karbazoledionu -5- karboksylanu).
(5) Ostatecznie, etylo-(2-octan oktylu)karbazolu-5-karboksylanu hydrolizowano metodą katalizy zasadowej, otrzymując -karbolinon. Ten krok jest kluczowym etapem syntezy prymidonu w tej metodzie.
2.2. Synteza prymidonu
Syntezę Primidonu można przeprowadzić w następujących krokach:
(1) Produkt pośredni otrzymuje się w reakcji kondensacji -karbolinonu i cymenofenonu.
(2) Katalizowany pięciochlorkiem fosforu w celu przereagowania związku pośredniego z 1,3-dioksanem-2,5-dionem w celu uzyskania nowego związku pośredniego.
(3) Na koniec stosuje się katalizator do katalizowania drugiej kondensacji w celu wytworzenia primidonu.
W powyższych etapach pierwszym etapem jest kondensacja -karbolinonu i cymenofenonu w celu uzyskania produktu pośredniego. W tej reakcji jako katalizatora należy użyć węglanu sodu, a reakcję prowadzi się w metanolu. W tej reakcji grupy karbonylowe -karbolinonu i kumenonu reagują z węglanem sodu, tworząc alkohol. Ten alkohol zawiera dwa połączone pierścienie, które są dwoma pierścieniami -karbolinonu zawartymi w cząsteczce prymidonu. Alkohol może nadal uczestniczyć w następnej reakcji jako nowy reagent.
Drugi etap jest katalizowany pięciochlorkiem fosforu, dzięki czemu powstaje nowy związek pośredni. W strukturze molekularnej tego związku pośredniego atom tlenu jest wspólny dla pierścienia -karbolinonu i grupy kumenonu, tworząc pierścień. Pierścień ten jest prekursorem reakcji w etapie 3.
Trzecim krokiem jest synteza prymidonu. Na tym etapie stosuje się wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu do katalizowania drugiej reakcji kondensacji w celu wytworzenia prymidonu z powyższego produktu pośredniego. Podczas tego procesu półprodukt przechodzi wewnątrzcykliczną reakcję kondensacji, kończąc w ten sposób syntezę prymidonu.
Ogólnie rzecz biorąc, metoda syntezy -karbolinonu jest powszechną metodą syntezy prymidonu, która z powodzeniem wykorzystuje różne reakcje, takie jak kondensacja Claisena, reakcja Knoevenagela i kondensacja wewnątrzcykliczna w celu zrealizowania syntezy prymidonu.
3. Metoda estru metylowego kwasu 2-metylo-2-butenowego
Ta metoda jest oparta na estrze metylowym kwasu 2-metylo-2-butenowego, w wyniku reakcji powstaje prymidon, a etapy są następujące:
(1) Ogrzać ester metylowy kwasu 2-metylo-2-butenowego i mocznik w absolutnym etanolu, aby wytworzyć półprodukt primidonu.
(2) Dodać wodorotlenek sodu do powstałego związku pośredniego i przeprowadzić hydrolizę w celu wytworzenia prymidonu.
3.1. Droga syntezy estru metylowego kwasu 2-metylo-2-butenowego jest następująca:
(1) Reakcja izoprenu i kwasu mrówkowego z wytworzeniem kwasu 3-metylofuranu-2-karboksylowego.
(2) Reakcja 3-mrówczanu izopentenu i trimetyloglinu w wysokiej temperaturze w celu wytworzenia funkcjonalnej hydroksypirydyny (4-hydroksy-2-metylopirydyny).
(3) W obecności wodorotlenku sodu dodać fosforyn dimetylu (fosforyn dietylu) w celu przereagowania z funkcjonalną hydroksypirydyną w warunkach katalizy poliamidu w celu wytworzenia estru metylowego kwasu 2-metylo-2-}butenowego (etylo {{3} } -2-butenian metylu).
W powyższych etapach pierwszym etapem jest najpierw poddanie izoprenu reakcji z kwasem mrówkowym w celu uzyskania 3-mrówczanu izopentenu, a następnie poprzez dwa etapy redukcji i katalizy kwasowej w celu ostatecznego otrzymania funkcjonalnego związku pirydyny. Wśród nich etap redukcji przekształci wprowadzoną grupę karboksylową w grupę alkoholową; etap katalizy kwasowej może spowodować odwodnienie grupy hydroksylowej w pierścieniu i wyeliminowanie podczas tworzenia związku pirydynowego. Trzeci etap jest więc kluczowym etapem reakcji estru metylowego kwasu 2-metylo-2-butenowego.
3. 2. Proces syntezy Primidonu wygląda następująco:
(1) 2-metyl-2-butenian metylu i benzaldehyd ulegają reakcji kondensacji Claisena w celu wytworzenia -benzylideno- -butyromleczanu.
(2) W obecności wodorotlenku sodu, -benzylideno- -butyromleczan przechodzi reakcję laktonizacji, w wyniku której powstaje 4-benzoiloksy-4-benzylidenocykloheksanodion.
(3) Reakcja 4-benzoiloksy-4-benzylidenocykloheksanodionu i izomentylidenopiperydyny w obecności pięciofluorku fosforu w celu wytworzenia prymidonu.
W powyższych etapach pierwszym etapem jest wytworzenie -benzylideno- -butyromleczanu w reakcji kondensacji Claisena estru metylowego kwasu 2-metylo-2-butenowego i benzaldehydu. Reakcję tę należy przeprowadzić w obecności wodorotlenku sodu, a produkt reakcji można dalej laktonizować.
W drugim etapie -benzylideno- -butyromleczan przechodzi reakcję laktonizacji w celu wytworzenia 4-benzoiloksy-4-benzylidenocykloheksanodionu. Reakcję tę uzyskuje się przez wyeliminowanie cząsteczki alkoholu, a innym działaniem wodorotlenku sodu jest dekarboksylacja ugrupowania kwasu butyromlekowego w -benzylideno- -butyromleczanie. Produktem końcowym jest 4-benzoiloksy-4-benzylidenocykloheksanodion. W swojej strukturze zawiera prekursory dwóch pierścieni karbolinonowych.
W kroku 3 kluczowe surowce prymidonu: 4-benzoiloksy-4-benzylidenocykloheksanodion i izomentylidenopiperydyna poddawane są reakcji katalitycznej pięciofluorku fosforu w celu wytworzenia prymidonu. W tym procesie reakcji izometylidenopiperydyna odgrywa ważną rolę w promowaniu wewnątrzcyklicznej reakcji kondensacji między dwoma reagentami. Primidon jest syntetyzowany na tym etapie.
Ogólnie rzecz biorąc, metoda syntezy estru metylowego kwasu 2-metylo-2-butenowego jest jedną z ważnych metod syntezy prymidonu. Metoda realizuje syntezę prymidonu poprzez różne reakcje, takie jak kondensacja Claisena, reakcja laktonizacji i kataliza pięciofluorkiem fosforu. Surowce wymagane w tej metodzie są łatwe do uzyskania i łatwe w obsłudze, i jest to jedna z ważnych metod przemysłowej produkcji prymidonu na dużą skalę.
4. Metoda katalizowana kwasem:
Metoda polega na przeprowadzeniu katalizy kwasowej w -karbolinonie i kwasie octowym w celu uzyskania prymidonu. Postępować w następujący sposób:
(1) Dodać -karbolinon do kwasu octowego, dodać kwaśny katalizator i mieszać do całkowitego rozpuszczenia.
(2) Dodaj węglan sodu do układu reakcyjnego i kontynuuj mieszanie.
(3) Układ reakcyjny rozdzielono, ciało stałe odsączono i kryształy primidonu ekstrahowano eterem.
Ta metoda jest prosta w obsłudze i nie wymaga stosowania hydrolizy wodorotlenku sodu, ale wydajność jest niska i nie nadaje się do produkcji na dużą skalę.
Konkretne etapy metody katalizowanej kwasem Primidon są następujące:
Pierwszy krok: przygotowanie 2-fenylo-2-butenianu metylu.
Droga syntezy estru metylowego kwasu 2-fenylo-2-butenowego jest następująca:
(1) Kwas trans-pentadienowy i eter winylometylowy podlegają reakcji kondensacji Claisena, w wyniku której powstaje ester metylowy kwasu 2-metylo-2-butenowego.
(2) W obecności wodorotlenku sodu ester metylowy kwasu 2-metylo-2-butenowego i benzaldehyd ulegają reakcji kondensacji Claisena w celu wytworzenia estru metylowego kwasu 2-fenylo-2-butenowego.
Reakcja kondensacji Claisena to klasa reakcji łączących dwie cząsteczki zawierające aktywne grupy metylenowe poprzez tworzenie wiązań węgiel-węgiel. Ta reakcja jest jednym z kluczowych etapów syntezy prymidonu.
Drugi krok: synteza Primidonu.
Synteza prymidonu wymaga dwóch reakcji katalizowanych kwasem. Konkretne kroki są następujące:
(1) Po pierwsze, w środowisku zawierającym katalizator (taki jak tetrahydrofuran lub etanol), ester metylowy kwasu 2-fenylo{2}}butenowego i benzaldehyd poddaje się reakcji katalizowanej kwasem w celu wytworzenia {{4} }(4-benzoiloksybenzylo)-2-estru metylowego kwasu butenowego. Ta reakcja prowadzi do katalizowanej kwasem kondensacji grupy karbonylowej benzaldehydu z grupą hydroksylową 2-fenylo-2-butenianu metylu, z wytworzeniem ugrupowania alkoholu 4-benzoiloksybenzylowego.
(2) W obecności tego samego katalizatora przeprowadzić katalizowaną kwasem reakcję między produktem reakcji z poprzedniego etapu a dimetyloformamidem, aby otrzymać Primidone. Ta reakcja spowoduje, że część alkoholu 4-benzoiloksybenzylowego w produkcie reakcji z poprzedniego etapu połączy się z diformamidem, tworząc strukturę dwóch pierścieni -karbolinonu.
Mechanizm reakcji metody katalizowanej kwasem prymidonowym jest następujący:
Najpierw ester metylowy kwasu 2-fenylo-2-butenowego i benzaldehyd przechodzą katalizowaną kwasem reakcję kondensacji Claisena, w wyniku której powstaje 2-(4-benzoiloksybenzylo)-2-metyl kwasu butenowego ester. Podczas reakcji część karbonylowa benzaldehydu i część hydroksylowa estru metylowego kwasu 2-fenylo{7}}butenowego tworzą addukt w pierścieniu pięcioczłonowym i jednocześnie generują 1,{{10 }}produkt odwodnienia, czyli ketol.
Następnie ester metylowy kwasu 2-(4-benzoiloksybenzylo){2}}butenowego i diformamid reagują w warunkach katalizy kwasowej, tworząc prymidon. Konkretne etapy reakcji są następujące:
(1) Atom wodoru alkoholu ketonowego tworzy wiązanie wodorowe z grupą OH^- w katalizatorze (takim jak tetrahydrofuran lub etanol), dzięki czemu karbonyl i inne części są przenoszone na zewnątrz, co czyni go dobrą grupą opuszczającą.
(2) Na tej podstawie alkohol ketonowy jest kondensowany, tworząc dwuczłonowy pierścień, a następnie zachodzi reakcja addycji nukleofilowej, w wyniku której powstaje prekursor primidonu 3-(4-benzoiloksybenzylu){{4} }hydroksy-2,5 -dimetylo- -karbolinonu.
(3) W ostatnim etapie reakcja odwodnienia pierścienia zachodzi ponownie w cząsteczce prekursora prymidonu, aby wytworzyć produkt końcowy prymidonu.
Ogólnie rzecz biorąc, w katalizowanej kwasem syntezie prymidonu przeprowadza się kolejno dwie kondensacje Claisena, łącząc w ten sposób benzaldehyd i 2-fenylo-2- butenian metylu, tworząc molekularny prekursor prymidonu. Ten proces wymaga katalizy kwasowej, aby przyspieszyć reakcję. Dzięki tej metodzie Primidon można uzyskać wydajnie i prosto, i jest to szeroko stosowana metoda syntezy.
Krótko mówiąc, głównymi metodami syntezy prymidonu są metoda -karbolinonu, metoda estru metylowego kwasu 2-metylo{2}}butenowego, metoda katalizowana kwasem itp., wśród których metoda -karbolinonu jest najważniejsza i powszechnie stosowana używany. Wraz z rozwojem technologii naukowcy stale badają i ulepszają metodę syntezy prymidonu w celu zwiększenia wydajności, obniżenia kosztów i zapewnienia lepszych opcji leków do leczenia klinicznego.