Dlaczego kanały chlorkowe są kluczowe dla afoksolaneru i oksymu milbemycyny

Kiedy właściciele zwierząt raz w miesiącu podają swojemu psu tabletkę do żucia, rzadko myślą o tym, co dzieje się na poziomie molekularnym. A jednak nauka tabletki do żucia afoksolaner i oksym milbemycynyjest naprawdę niezwykły. Dwa aktywne składniki, każdy ukierunkowany na inny typ kanału chlorkowego, wspólnie neutralizują pasożyty zewnętrzne i wewnętrzne. Zrozumienie, dlaczego kanały chlorkowe odgrywają tak kluczową rolę w tej formule o podwójnym-działaniu, pomaga wyjaśnić nie tylko skuteczność produktu, ale także jego znakomite wyniki w zakresie bezpieczeństwa u psów.

Tabletki do żucia afoxolaner i oksym milbemycyny

1. Ogólna specyfikacja (w magazynie)
(1) API (czysty proszek)
(2)Tablet
9.375+1.875mg:2-3,5kg
18.75+3.75mg:>3,5-7,5kg
37.5+7.5mg:>7,5-15kg
75+15mg:> 15-30kg
150+30mg:>30-60kg
(3) Maść
2. Personalizacja:
Będziemy negocjować indywidualnie, OEM/ODM, bez marki, wyłącznie w celach naukowych.
Kod wewnętrzny: BM-2-117
Główny rynek: USA, Australia, Brazylia, Japonia, Niemcy, Indonezja, Wielka Brytania, Nowa Zelandia, Kanada itp.
Producent: BLOOM TECH Xi'an Factory

Białka zwane kanałami chlorkowymi znajdują się w błonach komórek nerwowych i mięśniowych. Jony chlorkowe o ładunku ujemnym przepływają przez membranę, gdy się otwierają. Zmienia to stan elektryczny komórki. Proces ten jest ściśle kontrolowany u zwierząt sprawnych. Z drugiej strony pasożyty giną, gdy celowo zatrzymuje się przepływ jonów chlorkowych.

Dokładnie to samo robią aktywne substancje chemiczne zawarte w tabletkach do żucia afoksolanerem i oksymem milbemycyny.

Elektryczna logika kontroli pasożytów

Każdy sygnał nerwowy wymaga starannej równowagi elektrycznej. Równowaga ta rozpada się, gdy kanały chlorkowe są otwierane lub zamykane. Afoksolaner zatrzymuje przedostawanie się chlorków, co sprawia, że ​​komórki nerwowe są stale bardzo pobudzone. Oksym milbemycyny działa poprzez zupełnie inny typ podtypu kanału, wpychając jony chlorkowe do komórek mięśniowych, czyniąc je trwale bardziej naładowanymi. Obydwa wyniki powstrzymują działanie pasożyta, ale robią to poprzez różne procesy jonowe. Jednym z powodów, dla których produkt złożony obejmuje tak szeroki zakres schorzeń przy zaledwie jednej miesięcznej dawce, jest to, że jego części dobrze ze sobą współdziałają.

Dlaczego selektywność kanałów robi różnicę

Selektywność jest najważniejszą częścią każdego bezpiecznego planu pozbycia się pasożytów. Kanały chlorkowe, na które działają te dwie substancje chemiczne, albo nie występują u ssaków, albo są zbudowane w sposób odróżniający je od stawonogów i robaków. Afoksolaner wiąże się z kanałami chlorkowymi bramkowanymi GABA-skorupiaków znacznie silniej niż z tkanką ludzką. Kanały chlorkowe bramkowane glutaminianem- są tym, do czego dąży oksym milbemycyny, ale kręgowce nie mają żadnego z nich. Właśnie ta różnica w biochemii jest przyczynątabletki do żucia afoksolaner i oksym milbemycynyskuteczny przeciwko insektom, a jednocześnie bezpieczny dla psów każdej wielkości.

Kwas gamma-aminomasłowy (GABA) to główny neuroprzekaźnik, który w wielu żywych organizmach powstrzymuje inne neurony od wysyłania sygnałów. Kiedy GABA wiąże się ze swoim receptorem na komórce nerwowej, otwiera się połączony z nim kanał chlorkowy. Jony chlorkowe następnie wpływają do ogniwa, zmniejszając prawdopodobieństwo jego zadziałania. Ten sygnał zatrzymujący ruch jest niezbędny do uregulowania ruchu i prawidłowego zachowania. U stawonogów afoksolaner zatrzymuje cały ten proces, zatrzymując kanał chlorkowy bramkowany GABA-. Nie otwiera go; po prostu trzyma je zamknięte.

Hamowanie blokujące: śmiertelna pętla neurologiczna

Kiedy kanały bramkowane GABA-są zablokowane, hamulec aktywności nerwów zostaje całkowicie usunięty. Komórki nerwowe pasożyta strzelają bez przerwy. Pchły, kleszcze i wszy ulegają nadmiernemu pobudzeniu mięśni, które trwa długo i szybko prowadzi do paraliżu i śmierci. Pchły zaczynają umierać w ciągu kilku godzin od przyjęcia przez psa tabletek do żucia afoksolaneru i oksymu milbemycyny. Dzieje się tak dlatego, że po spożyciu substancja szybko nasyca tkankę nerwową stawonogów. Całkowita biodostępność afoksolaneru u psów wynosi 88%, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu dwóch do czterech godzin.

Chemia izoksazoliny i powinowactwo receptorów

Afoxolaner to substancja chemiczna należąca do klasy izoksazolin. Klasa ta znana jest z silnej preferencji łączenia się z kanałami chlorkowymi bramkowanymi GABA-u stawonogów. Tym, co sprawia, że ​​rusztowanie izoksazolinowe jest wyjątkowe, jest to, że jego kształt lepiej pasuje do miejsca wiązania receptora stawonogów niż do receptorów GABA u ssaków. Substancja chemiczna ma dużą poduszkę bezpieczeństwa, ponieważ selektywnie celuje w określone receptory. Dzieje się tak dlatego, że układy nerwowe kręgowców i bezkręgowców ewoluowały odmiennie w czasie. Kiedy afoksolaner jest przetwarzany przez psy z nienaruszonymi barierami krew-mózg i architekturą receptorów GABA-typu ssaków, nie ma on takiego samego wpływu na ich układ nerwowy, jak na docelowe pasożyty.

Dwie grupy kanałów chlorkowych, kanały bramkowane GABA-i kanały bramkowane- glutaminianem, stały się najbardziej użytecznymi celami leków do zwalczania pasożytów. Obydwa kontrolują potencjał błonowy w komórkach nerwowych i mięśniowych bezkręgowców. W obu przypadkach nie występują strukturalne zmiany występujące u ssaków, które czyniłyby leki mniej skutecznymi. Obydwa mają szybki i trwały wpływ na organizmy, które są podatne na zranienie.

Fakt, żetabletki do żucia afoksolaner i oksym milbemycynyjednoczesne kierowanie na obie rodziny kanałów sprawia, że ​​są one lepsze niż opcje oparte na jednym-mechanizmie.

W jaki sposób przepływ jonów chlorkowych prowadzi do paraliżu pasożytów?

Od przepływu jonów chlorkowych do całkowitego paraliżu pasożyta przebiega prosta droga przez organizm. U stawonogów blokowanie kanałów chlorkowych bramkowanych GABA-odbiera zdolność neuronów ruchowych do spowalniania. W rezultacie nerwy zapalają się i włączają bez kontroli, co powoduje ciągłe napięcie mięśni, co nie jest dobre dla kontrolowanego ruchu i karmienia. Oksym milbemycyny otwiera u nicieni kanały chlorkowe bramkowane glutaminianem, co zalewa komórki mięśniowe jonami chlorkowymi. Kiedy błona staje się nadmiernie naładowana, mięsień przestaje się kurczyć, a robak przestaje się poruszać.

Połączenia nerwowo-mięśniowe nicieni pod oksymem milbemycyny

W gardle nicieni, czyli narządzie mięśniowym, który odżywia się, znajduje się wiele kanałów chlorkowych bramkowanych glutaminianem. Oksym milbemycyny, gdy wiąże się z tymi kanałami, szybko paraliżuje gardło. Nicienie zabijają się, ponieważ nie mogą jeść ani się rozmnażać. Milbemycyna A4, która stanowi 80% oksymu milbemycyny, ma okres półtrwania-w osoczu psów wynoszący około 3,3 dnia, co oznacza, że ​​skuteczne ilości utrzymują się na wysokim poziomie przez wystarczająco długi czas, aby złapać larwy nicieni sercowych, zanim osiągną one postać dorosłą.

Badacze zajmujący się opornością przeciwpasożytniczą wiedzą od dawna, że ​​selektywność,-jak bardzo substancja lubi jeden podtyp receptora w stosunku do innych,-determinuje zarówno bezpieczeństwo, jak i-terminową użyteczność. W przypadku tabletek do żucia afoksolaneru i oksymu milbemycyny działają dwa rodzaje selektywności: selektywność między żywicielem a pasożytem oraz selektywność między dwiema różnymi rodzinami kanałów, na które celuje każdy składnik aktywny.

Monitorowanie oporności i mutacje kanałowe

Kiedy populacje pasożytów znajdują się pod ciągłą presją chemiczną, podjednostki kanałów chlorkowych mogą zmieniać się w sposób utrudniający wiązanie leków. Te zmiany w populacjach pcheł i kleszczy są śledzone w ramach trwających badań nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Obecnie istnieją mocne dowody na to, że tabletki do żucia afoksolaner i oksym milbemycyny dobrze sprawdzają się w terenie. Jednakże nadal ważne jest zasięgnięcie porady weterynaryjnej w przypadku psów ze znanymi wariantami genu MDR1, takich jak niektóre rasy collie, ponieważ klirens oksymu milbemycyny może nie odpowiadać standardowym profilom farmakokinetycznym.

Konsekwencje dla formułowania i precyzji dozowania

Zrozumienie biologii kanałów chlorkowych ma bezpośredni wpływ na architekturę dawkowania.

W przypadku psów o masie ciała od 2 do 3,5 kg dostępnych jest pięć tabletek-w zależności od masy ciała, które wahają się od 9,375 mg afoksolaneru plus 1,875 mg oksymu milbemycyny do 150 mg plus 30 mg dla psów o masie ciała od 30 do 60 kg. Moce te są ustawione tak, aby utrzymać stężenia w osoczu w oknie terapeutycznym przez cały miesięczny odstęp między dawkami. Ta dokładna dawka opiera się na farmakokinetycznym modelowaniu kinetyki nasycenia kanałów chlorkowych i jest bezpośrednim wynikiem badania oceniającego działanie tego zjawiska.

W badaniach leków zabijających pasożyty kanały chlorkowe to nie tylko małe części; stanowią główny sposób działania zarówno afoksolaneru, jak i oksymu milbemycyny.Tabletki do żucia Afoxolaner i oksym milbemycynydziałać poprzez selektywne ukierunkowanie na dwie różne strukturalnie i funkcjonalnie rodziny kanałów. Robią to w sposób naukowo uzasadniony i niezawodny w prawdziwym życiu. Każda część tej formuły „dwa-w-jednym” jest powiązana z fizjologią jonów chlorkowych, od biochemii blokowania GABA po nicieniobójcze działanie aktywacji kanałów glutaminianowych.

Bloomtechz produkuje półprodukty farmaceutyczne i związki organiczne od ponad 12 lat. Wykorzystujemy tę wiedzę w każdym wytwarzanym przez nas produkcie. Nasz zakład produkcyjny o powierzchni 100 000-m²-m² posiada certyfikat GMP oraz certyfikaty amerykańskiej FDA, UE, Japonii i Chin. Oznacza to, że możesz być pewien jakości na każdym kroku. Jesteśmy wykwalifikowanym dostawcątabletki do żucia afoksolaner i oksym milbemycyny. Oferujemy dostosowywanie OEM i ODM, dokładną potrójną-analizę jakości łącza i współpracujemy z klientami w USA, Australii, Japonii, Niemczech, Wielkiej Brytanii i innych miejscach. Nasz zespół jest gotowy pomóc Ci w określeniu dokładnych cen, dokładnych terminów realizacji i załatwieniu całej dokumentacji potrzebnej do sprawnego procesu odprawy celnej, niezależnie od tego, czy potrzebujesz proszku API luzem, gotowych tabletek czy niestandardowych specyfikacji. Wyślij swoje pytanie dosales@bloomtechz.comjuż teraz i dowiedz się, dlaczego 24 największe firmy na świecie zaufały Bloomtechz jako swojemu partnerowi biznesowemu.

1. Prichard, RK i Geary, TG (2019). Perspektywy przydatności moksydektyny do zwalczania nicieni pasożytniczych w obliczu rozwoju oporności na środki przeciw robakom. International Journal for Parasitology: Narkotyki i oporność na leki, 10, 69–83.

2. Wolstenholme, AJ (2012). Kanały chlorkowe bramkowane-glutaminianem. Journal of Biological Chemistry, 287 (48), 40232–40238.

3. Ozoe, Y. (2013). -Aminomaślan- i glutaminian-bramkowane kanałami chlorkowymi jako cele środków owadobójczych. Postępy w fizjologii owadów, 44, 211–286.

4. Hardstone, MC i Scott, JG (2010). Czy Apis mellifera jest bardziej wrażliwy na środki owadobójcze niż inne owady? Nauka o zarządzaniu szkodnikami, 66 (11), 1171–1180.

5. Lifschitz, A., Virkel, G., Imperiale, F. i Lanusse, C. (2010). Zachowanie farmakokinetyczne oksymu milbemycyny po podaniu podskórnym i dożwaczowym bydłu. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 23 (4), 195–202.

6. Shoop, WL, Mrozik, H. i Fisher, MH (1995). Struktura i aktywność awermektyn i milbemycyn w zdrowiu zwierząt. Parazytologia weterynaryjna, 59(2), 139–156.