Kapsułka oktreotydu

Jako ligand, oktreotyd najpierw wiąże się z SSTR2 (lub SSTR5) na powierzchni błony komórkowej mięśni gładkich naczyń trzewnych, powodując zmianę konformacyjną receptora i aktywując hamujące Gi/o białko G sprzężone z receptorem. Jest to etap inicjujący cały sygnał skurczu naczyń, a specyficzny mechanizm jest następujący:
SSTR należy do receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), a jego wewnątrzkomórkowy segment wiąże się z białkiem Gi/o (złożonym z podjednostek alfa, beta i gamma). W stanie spoczynku białko Gi/o wiąże się z PKB i jest nieaktywne.

Po związaniu oktreotydu z SSTR zmienia się konformacja receptora, sprzyjając uwalnianiu PKB z podjednostki białka Gi/o i wiązaniu się z GTP, aktywując w ten sposób białko Gi/o (podjednostka jest oddzielona od podjednostek i i odgrywa odpowiednie role).

Aktywacja białka Gi/o jest kluczowym pierwszym krokiem w skurczu trzewnych naczyń krwionośnych przez oktreotyd, a jego podstawową funkcją jest „hamowanie pobudzających szlaków sygnałowych i aktywacja szlaków sygnalizacyjnych związanych ze skurczem”, kładąc podwaliny pod późniejszy skurcz mięśni gładkich naczyń. Mechanizm aktywacji białka Gi/o jest zgodny z hamowaniem wydzielania hormonów, jednak kolejne szlaki sygnałowe skupiają się inaczej (hamowanie hormonalne koncentruje się na hamowaniu wytwarzania cAMP, natomiast zwężenie naczyń koncentruje się na regulacji stężenia jonów wapnia i aktywności białek kurczliwych mięśni gładkich).

Aktywowana podjednostka alfa białka Gi/o bezpośrednio hamuje aktywność cyklazy adenylanowej (AC) w komórkach mięśni gładkich naczyń.
Podstawową funkcją cyklazy adenylanowej jest katalizowanie ATP w celu wytworzenia cAMP (cyklicznego monofosforanu adenozyny), który jest drugim przekaźnikiem „hamującym skurcz mięśni gładkich naczyń”. Kiedy stężenie cAMP wzrasta, aktywuje kinazę białkową A (PKA), która dalej fosforyluje białka związane ze skurczem mięśni gładkich (takie jak kinaza lekkiego łańcucha miozyny), hamuje skurcz mięśni gładkich i prowadzi do rozszerzenia naczyń.

Oktreotyd hamuje AC i zmniejsza wytwarzanie cAMP, łagodząc w ten sposób hamujący wpływ cAMP na skurcz mięśni gładkich naczyń i tworząc warunki do skurczu mięśni gładkich. Tymczasem redukcja cAMP hamuje również relaksację komórek mięśni gładkich naczyń, dodatkowo wzmacniając efekt skurczu naczyń.
Gdy w marskości wątroby występuje nadciśnienie wrotne, stężenie cAMP w trzewnych naczyniach krwionośnych znacznie wzrasta (w wyniku stymulacji aktywacji AC przez substancje takie jak wazoaktywny peptyd jelitowy i glukagon), co prowadzi do ciągłego rozszerzenia trzewnych naczyń krwionośnych i zwiększonego przepływu krwi. Oktreotyd może bezpośrednio odwrócić ten stan patologiczny i sprzyjać zwężeniu naczyń poprzez hamowanie AC i zmniejszanie wytwarzania cAMP.

Aktywowana podjednostka białka Gi/o - wiąże się z fosfolipazą C (PLC) w komórkach mięśni gładkich naczyń, aktywując aktywność PLC.
Po aktywacji PLC katalizuje hydrolizę 4,5-difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP2) na błonie komórkowej, wytwarzając dwa wtórne przekaźniki: trifosforan inozytolu (IP3) i diacyloglicerol (DAG).
Funkcja IP3: Dyfunduje do siateczki śródplazmatycznej (zbiornika magazynującego wapń) wewnątrz komórki, wiąże się z receptorem IP3 w siateczce śródplazmatycznej, sprzyja uwalnianiu zmagazynowanych jonów wapnia z siateczki śródplazmatycznej i szybko zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia (które jest głównym źródłem wewnątrzkomórkowego podwyższenia jonów wapnia).

Funkcją DAG jest aktywacja kinazy białkowej C (PKC) w komórkach, która dalej fosforyluje białka związane ze skurczem mięśni gładkich naczyń, zwiększa zdolność skurczu mięśni gładkich i sprzyja otwieraniu kanałów wapniowych w błonie komórkowej, pomagając w zwiększeniu zewnątrzkomórkowego napływu jonów wapnia.
Szlak ten jest głównym szlakiem, poprzez który oktreotyd wspomaga skurcz mięśni gładkich naczyń. Dzięki synergistycznemu działaniu IP3 i DAG szybko zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia i inicjuje proces skurczu mięśni gładkich.

Aktywowana podjednostka alfa białka Gi/o bezpośrednio hamuje wewnętrzne prostownicze kanały potasowe (GIRK) i opóźnione prostujące kanały potasowe na błonie komórek mięśni gładkich naczyń.
Funkcją kanałów potasowych jest wspomaganie wypływu jonów potasu i utrzymywanie potencjału spoczynkowego (potencjału ujemnego) błony komórkowej. Kiedy kanały potasowe są hamowane, wypływ jonów potasu maleje, a potencjał błony komórkowej przesuwa się z potencjału spoczynkowego (-70~-80mV) w kierunku depolaryzacji (potencjał wzrasta do -50~-60mV).

Po depolaryzacji błony komórkowej, aktywowane są kanały wapniowe bramkowane napięciem (głównie kanały wapniowe typu L-) na błonie komórkowej, co sprzyja napływowi zewnątrzkomórkowych jonów wapnia, dodatkowo zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia i wzmacnia działanie skurczowe mięśni gładkich naczyń.
Kiedy w marskości wątroby występuje nadciśnienie wrotne, zwiększa się aktywność kanału potasowego komórek mięśni gładkich naczyń trzewnych, zwiększa się wypływ jonów potasu, hiperpolaryzacja błony komórkowej prowadzi do zamknięcia kanałów wapniowych, zmniejszonego napływu jonów wapnia, rozluźnienia mięśni gładkich i rozszerzenia naczyń.Kapsułka oktreotyduhamuje kanały potasowe, odwraca hiperpolaryzację błony komórkowej, sprzyja otwieraniu kanałów wapniowych i zapewnia wystarczającą ilość jonów wapnia do skurczu mięśni gładkich.

Tlenek azotu (NO) jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne. Podczas nadciśnienia wrotnego w marskości wątroby wydzielanie NO przez komórki śródbłonka trzewnego znacznie wzrasta, co prowadzi do ciągłego rozszerzenia trzewnych naczyń krwionośnych, zwiększonego przepływu krwi i nasilenia nadciśnienia wrotnego. Oktreotyd pośrednio zwiększa działanie skurczowe trzewnych naczyń krwionośnych poprzez hamowanie wytwarzania NO, zmniejszając rozszerzenie naczyń, a specyficzny mechanizm jest następujący:
Po związaniu się z SSTR2 oktreotyd hamuje aktywność śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) poprzez białko Gi/o - eNOS jest kluczowym enzymem w syntezie NO w komórkach śródbłonka. Po zahamowaniu jego aktywności synteza i uwalnianie NO ulega znacznemu zmniejszeniu.

Po redukcji NO, jego działanie rozszerzające naczynia krwionośne na mięśnie gładkie naczyń słabnie, a działanie pośredniczone przez NO „hamowanie otwierania kanałów wapniowych” i „wspomaganie wytwarzania cAMP” również słabnie, co jeszcze bardziej nasila zwężające naczynia działanie oktreotydu.
Ponadto oktreotyd może również hamować ekspresję indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), zmniejszać wytwarzanie NO indukowane przez czynniki zapalne, takie jak TNF - i IL-6, zapobiegać rozszerzeniu naczyń trzewnych spowodowanemu reakcjami zapalnymi i dodatkowo stabilizować napięcie naczyń trzewnych.