Tabletki z siarczanem neomycyny

Podstawowym mechanizmem antybakteryjnym siarczanu neomycnu jest zakłócanie całego procesu syntezy białek bakteryjnych, a jego cele obejmują etapy inicjacji, przedłużania i kończenia translacji, tworząc efekt „potrójnej blokady”:
1. Początkowy etap hamowania
Lek specyficznie wiąże się z miejscem A podjednostki 30S rybosomu bakteryjnego, utrudniając tworzenie kompleksu inicjacyjnego (30S mRNA fMet tRNA). Proces ten opiera się na wiązaniach wodorowych pomiędzy strukturą aminocyklicznego alkoholu w cząsteczce leku a określonymi parami zasad rybosomalnego RNA (rRNA) (takich jak A1492-G1491), w wyniku czego kodony mRNA nie są w stanie poprawnie rozpoznać początkowego tRNA, blokując w ten sposób inicjację translacji.

2. Zakłócenia w fazie przedłużenia
Podczas wydłużania łańcucha peptydowego siarczan neomycnu zakłóca syntezę białek na dwa sposoby:
Błędne odczytanie indukcji: Cząsteczki leku osadzają się w centrum dekodowania podjednostki 30S, zmieniając konformację rRNA i zmniejszając specyficzność parowania między aminoacylo tRNA (aa tRNA) i kodonami mRNA, co prowadzi do włączenia nienaturalnych aminokwasów do łańcuchów peptydowych i tworzenia niefunkcjonalnych białek.

Spektrum antybakteryjne siarczanu neomycyny wykazuje typowe cechy „silnych bakterii Gram-ujemnych, ograniczonych bakterii Gram-dodatnich i nieskutecznych bakterii beztlenowych”, a różnice w jego aktywności są ściśle powiązane ze strukturą ściany komórkowej bakterii i przepuszczalnością leku:
Wysoce aktywne szczepy bakteryjne
Bakterie Gram-ujemne: Escherichia coli, Klebsiella, Proteobacter, Pseudomonas aeruginosa (niektóre szczepy), Salmonella, Shigella.
Częściowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA, wymagane wysokie stężenie), Staphylococcus epidermidis, rodzaj Streptococcus (szczepy wrażliwe).
Inne: Mycobacterium tuberculosis (działanie hamujące).

Działanie bakteriobójcze siarczanu neomycnu wykazuje charakterystykę zależną od stężenia, a jego parametry farmakokinetyczne są ściśle powiązane z projektowaniem klinicznych schematów leczenia
Sterylizacja zależna od stężenia
Im wyższe stężenie leku, tym silniejsze hamowanie syntezy białek bakteryjnych i tym szybszy stopień sterylizacji. Doświadczenia wykazały, że gdy stężenie siarczanu neomycnu osiągnie 8-10 razy wartość MIC, 99,9% wrażliwych bakterii może zostać zabitych w ciągu 2-4 godzin.

Oporność na siarczan neomycyny jest generowana głównie przez następujące mechanizmy i należy zwrócić uwagę kliniczną na ryzyko związane z opornością krzyżową i wielolekoopornością:
Modyfikacja celu
Metylotransferaza 16S rRNA: modyfikacje metylacji za pośrednictwem genów kodujących (takich jak rmtA, rmtB) mogą blokować wiązanie leku z podjednostką 30S, prowadząc do-wysokiego poziomu oporności na lek (MIC większy lub równy 128 μg/ml).
Mutacje białek rybosomalnych, takie jak mutacje białka S12 (genu rpsL), mogą zmniejszać powinowactwo leków do rybosomów, ale zwykle prowadzą jedynie do-niskiego poziomu oporności (MIC 2–8 μg/ml).

Otonefrotoksyczność siarczanu neomycnu jest ściśle związana z jego akumulacją w komórkach nabłonka kanalików nerkowych i komórkach słuchowych ślimaka, głównie z udziałem następujących mechanizmów:
uszkodzenia mitochondriów
Lek zakłóca syntezę białek mitochondrialnych poprzez wiązanie się z mitochondrialnym 12S rRNA, co prowadzi do zmniejszenia aktywności kompleksu łańcucha oddechowego, zmniejszenia wytwarzania ATP i aktywacji programów apoptozy komórek.
stres oksydacyjny
Wywołane przez leki podwyższenie poziomu wewnątrzkomórkowych reaktywnych form tlenu (ROS) prowadzi do peroksydacji lipidów, uszkodzenia DNA i karbonylacji białek, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki.
Pęknięcie błony lizosomalnej
W komórkach nabłonka kanalików nerkowychTabletki z siarczanem neomycynymoże zakłócić stabilność błony lizosomalnej, uwolnić proteazy i inne enzymy hydrolityczne oraz wywołać autolizę komórek.