Tosylan sorafenibu CAS 475207-59-1

Tosylan sorafenibu, wzór cząsteczkowy C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1. Zwykle występuje w postaci białego lub prawie białego krystalicznego proszku. Rozpuszczalny w wodzie, słabo rozpuszczalny w metanolu i chloroformie. W określonych rozpuszczalnikach, takich jak DMSO, może osiągnąć nawet 200 mg/ml, a w etanolu nawet 3 mg/ml. Jest to lek na receptę o wielu efektach przeciwnowotworowych. Jako inhibitor wielu kinaz może wchodzić w interakcje z innymi lekami. Na przykład może wpływać na metabolizm innych leków poprzez hamowanie układu enzymatycznego CYP. Wywiera działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie aktywności różnych kinaz związanych ze wzrostem nowotworu i angiogenezą, regulację szlaków sygnałowych nowotworu, indukowanie apoptozy komórek nowotworowych oraz wpływanie na mikrośrodowisko nowotworu poprzez różne mechanizmy.

Tosylan sorafenibu, doustny inhibitor wielu kinaz, jest stosowany głównie w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, raka wątrobowokomórkowego i zróżnicowanego raka tarczycy opornego na radioaktywny jod i innych nowotworów złośliwych. Jego unikalny mechanizm działania czyni go jednym z ważnych leków w dziedzinie leczenia nowotworów.

Jego podstawowy mechanizm działania polega na zdolności do hamowania aktywności różnych kinaz związanych ze wzrostem nowotworu i angiogenezą. Kinazy te odgrywają kluczową rolę w proliferacji, przeżyciu, migracji i inwazji komórek nowotworowych.

(1) Hamowanie kinaz związanych z proliferacją komórek nowotworowych:

 

Sorafenib może hamować członków rodziny kinaz RAF, w tym CRAF i BRAF, które odgrywają kluczową rolę w szlaku sygnałowym MAPK i biorą udział w regulacji proliferacji i różnicowania komórek nowotworowych.
Ponadto sorafenib może również hamować aktywność kinaz, takich jak FLT3, PDGFR - i c-KIT, które ulegają nieprawidłowej ekspresji w różnych nowotworach hematologicznych i litych i są ściśle powiązane ze wzrostem i przeżyciem komórek nowotworowych.

(2) Hamowanie kinaz związanych z angiogenezą:

 

Sorafenib może blokować powstawanie neowaskularyzacji guza poprzez hamowanie aktywności kinaz receptorowych czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, takich jak VEGFR-2 i VEGFR-3. Angiogeneza jest ważnym procesem wzrostu nowotworu i przerzutów, dlatego mechanizm działania sorafenibu ma ogromne znaczenie w hamowaniu wzrostu i rozprzestrzeniania się nowotworu.

Angiogeneza nowotworu jest jednym z kluczowych czynników wzrostu nowotworu i przerzutów. Hamując aktywność kinaz związanych z angiogenezą, takich jak VEGFR, można zablokować powstawanie neowaskularyzacji nowotworu, hamując w ten sposób wzrost i rozprzestrzenianie się nowotworu.

 

(1) Blokowanie szlaku naczyniowego:
Sorafenib może hamować aktywność kinaz, takich jak VEGFR-2 i VEGFR-3, które odgrywają kluczową rolę w proliferacji, migracji i inwazji komórek śródbłonka naczyń. Hamując aktywność tych kinaz, sorafenib może blokować szlak angiogenezy nowotworu, powodując utratę dopływu krwi do tkanki nowotworowej i stopniowe kurczenie się.
(2) Hamowanie czynników angiogennych:
Oprócz bezpośredniego hamowania aktywności kinazy VEGFR, sorafenib może również hamować inne czynniki związane z angiogenezą, takie jak PDGF, TGF - itp. Czynniki te odgrywają ważną rolę regulacyjną w procesie angiogenezy, a sorafenib może dodatkowo hamować angiogenezę nowotworu poprzez hamowanie aktywności tych czynników.

Może nie tylko hamować proliferację i angiogenezę komórek nowotworowych, ale może także wywierać działanie przeciwnowotworowe- poprzez regulację szlaków sygnalizacyjnych nowotworu.

(1) Zakłócenia w szlaku sygnałowym MAPK:
Sorafenib może hamować aktywność kinazy RAF i kinazy MEK, blokując w ten sposób szlak sygnalizacyjny MAPK. Szlak ten odgrywa kluczową rolę w proliferacji, przeżyciu i różnicowaniu komórek nowotworowych, dlatego sorafenib może hamować wzrost i przeżycie komórek nowotworowych poprzez zakłócanie tego szlaku.

(2) Wpływa na inne ścieżki sygnalizacyjne:
Oprócz szlaku sygnałowego MAPK, sorafenib może również wpływać na inne szlaki sygnałowe związane ze wzrostem i przeżyciem guza, takie jak szlak PI3K/Akt/mTOR, szlak STAT3 itp.

Szlaki te odgrywają ważną rolę w proliferacji, apoptozie i inwazji komórek nowotworowych, a sorafenib może dodatkowo hamować wzrost i przeżycie komórek nowotworowych poprzez wpływ na aktywność tych szlaków.

Indukowanie apoptozy komórek nowotworowych

Może także wywierać działanie przeciwnowotworowe-poprzez indukcję apoptozy komórek nowotworowych. Apoptoza jest formą zaprogramowanej śmierci komórki, która odgrywa ważną rolę w utrzymaniu stabilności środowiska wewnętrznego organizmu. Sorafenib może indukować apoptozę w komórkach nowotworowych poprzez wpływ na ekspresję genów związanych z apoptozą i regulację aktywności szlaków sygnalizacyjnych apoptozy.

 

(1) Wpływa na ekspresję genów związanych z apoptozą:
Sorafenib może zwiększać ekspresję genów związanych z apoptozą (takich jak Bax, Bid itp.), jednocześnie zmniejszając ekspresję genów antyapoptotycznych (takich jak Bcl-2, Bcl XL itp.). Ta zmiana sprawia, że ​​komórki nowotworowe są bardziej podatne na apoptozę.
(2) Regulacja szlaku sygnalizacji apoptozy:
Sorafenib może również regulować aktywność szlaków sygnalizacji apoptozy, na przykład zmniejszając wytwarzanie czynników antyapoptotycznych poprzez hamowanie aktywności szlaku sygnalizacji NF - κ B.

 

(1) Hamowanie proliferacji komórek śródmiąższowych:
Sorafenib może hamować proliferację i aktywność komórek zrębowych (takich jak fibroblasty, komórki śródbłonka itp.), osłabiając w ten sposób promujący wpływ mikrośrodowiska nowotworu na komórki nowotworowe.
(2) Regulacja mikrośrodowiska odpornościowego:
Komórki odpornościowe w mikrośrodowisku nowotworu odgrywają ważną rolę we wzroście i przerzutach nowotworów. Sorafenib może wpływać na funkcję i aktywność komórek odpornościowych, na przykład wzmacniać przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną organizmu- poprzez hamowanie proliferacji i funkcji komórek Treg.

Jest to inhibitor wielo-kinaz stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i raka wątrobowokomórkowego. Jego proces syntezy obejmuje wiele etapów. Poniżej znajduje się stosunkowo szczegółowa i zoptymalizowana trasa syntetyczna:

Chlorowanie i amidowanie kwasu 2-pirydynomrówkowego

Stosując jako substancję wyjściową kwas 2-pirydynomrówkowy, pod działaniem chlorku tionylu, grupa karboksylowa jest acylowana do chlorku acylu i jednocześnie pozycja para zostaje zastąpiona chlorem, tworząc chlorowodorek chlorku 4-chloropirydyno-2-formylu.

Synteza kluczowego związku pośredniego 4-(4-aminofenoksy)-N-metylopirydyno-2-formamidu

W warunkach zasadowych (takich jak wodorotlenek potasu) 4-chloro-n-metylopirydyno-2-formamid ulega reakcji podstawienia nukleofilowego p-aminofenolową solą potasu, tworząc 4-(4-aminofenoksy)-n-metylopirydyno-2-formamid.

Optymalizacja procesów i charakterystyka

Optymalizacja procesów

Optymalizując warunki reakcji (takie jak temperatura, czas, dobór rozpuszczalnika itp.), poprawiono wydajność i czystość każdego etapu.

Wprowadzając koncepcję zielonej chemii oraz stosując przyjazne dla środowiska rozpuszczalniki i katalizatory, ograniczono zużycie szkodliwych odczynników i powstawanie odpadów.

Kluczowe półprodukty i produkty docelowe zsyntetyzowano metodą jedno-, co uprościło etapy operacji i poprawiło wydajność syntezy.

Charakterystyka technologiczna

Wysoka wydajność: Optymalizując warunki reakcji i metody oczyszczania, wydajność każdego etapu jest stosunkowo wysoka, a całkowita wydajność może osiągnąć ponad 70%.

Wysoka czystość: Produkt charakteryzuje się wysoką czystością i spełnia wymagania do użytku leczniczego.

Przyjazność dla środowiska: Zastosowanie przyjaznych dla środowiska rozpuszczalników i katalizatorów zmniejsza zanieczyszczenie środowiska.

Możliwość industrializacji: trasa procesu jest prosta i jasna, operacja jest łatwa i nadaje się do produkcji przemysłowej.

Konkretne przykłady operacji

Poniżej znajduje się uproszczony przykład konkretnej operacji:

Synteza 4-chloro-N-metylopirydyno-2-formamidu

Do suchej trójszyjnej kolby dodać chlorek tionylu i kwas 2-pirydynowy, podnieść temperaturę i mieszać do reakcji.

Nadmiar chlorku tionylu usunąć przez destylację, a następnie dodać toluen do destylacji próżniowej w celu usunięcia pozostałości chlorku tionylu. Produkt z poprzedniego etapu rozpuścić w tetrahydrofuranie, ostudzić, a następnie dodać kroplami tetrahydrofuranowy roztwór metyloaminy. Mieszać i reagować w temperaturze pokojowej.

Synteza 4-(4-aminofenoksy)-N-metylopirydyno-2-formamidu

Dodaj p-aminofenol, wodorotlenek sodu i DMF do trójszyjnej kolby-i mieszaj aż do rozpuszczenia.

Produkt z poprzedniego etapu rozpuścić w DMF, dodać kroplami do mieszaniny reakcyjnej i zwiększyć temperaturę, aby kontynuować reakcję.

Ciecz reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do wody, ekstrahowano octanem etylu, przemyto, wysuszono.

Synteza wolnej zasady sorafenibu

Dodać 4-(4-aminofenoksy) -n-metylopirydyno-2-formamid,N,N'-karbonylodiimidazol i bezwodny tetrahydrofuran do trójszyjnej kolby i mieszać do reakcji. Dodać 4-chloro-3 -(trifluorometylo)anilinę i ogrzewać pod chłodnicą zwrotną, mieszając w celu reakcji. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a nadmiar karbonylu diimidazol rozłożono wodą, ekstrahowano dichlorometanem, przemyto, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując białe ciało stałe.

Synteza tosylanu sorafenibu

Dokładnie dodaj wolną zasadę sorafenibu i wystarczającą ilość bezwodnego etanolu do czystej trójszyjnej kolby reakcyjnej, a następnie ciągle mieszaj w temperaturze otoczenia, aż wszystkie stałe surowce całkowicie się rozpuszczą i utworzą jednorodny roztwór.

Następnie wprowadzić monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego do powyższego mieszanego układu, odpowiednio podnieść temperaturę układu i utrzymywać stabilne warunki, aby przeprowadzić wystarczającą reakcję wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

Popularne Tagi: tosylan sorafenibu cas 475207-59-1, dostawcy, producenci, fabryki, hurtownia, zakup, cena, luzem, na sprzedaż