Peptyd ACTH(1-39).

Podstawowa domena funkcjonalna: N-końcowe 1-24 aminokwasy to region rdzeniowy wiążący i aktywujący receptor, który może niezależnie wiązać się z receptorem melanokortyny 2 (MC2R) i aktywować dalsze sygnały, wykazując pełną aktywność biologiczną; C-koniec 25-39 to region regulacyjny odpowiedzialny za utrzymanie stabilności molekularnej, regulację tempa metabolizmu in vivo i zwiększenie powinowactwa wiązania receptora.
Właściwości fizykochemiczne: rozpuszczalny w wodzie, rozcieńczonym kwasie solnym i roztworze buforu fosforanowego, najlepsza stabilność w środowisku o pH 4,0-6,0, łatwa hydroliza wiązań peptydowych w warunkach zasadowych i przyspieszona degradacja w wysokich temperaturach; Cząsteczka zawiera tryptofan i tyrozynę, z charakterystycznym pikiem absorpcji UV przy 280 nm, który można wykorzystać do detekcji ilościowej.

ACTH (1-39) jest syntetyzowany i wydzielany głównie przez komórki hormonu adrenokortykotropowego w przednim płacie przysadki mózgowej, a niewielka ilość jest syntetyzowana lokalnie przez tkanki, takie jak podwzgórze, łożysko i komórki odpornościowe, i bierze udział w regulacji parakrynnej.
Synteza prekursorów: POMC jest wytwarzany przez rozszczepienie proteazą, a POMC można rozszczepić na aktywne peptydy, takie jak hormon stymulujący alfa melanocyty (- MSH), beta lipofilina (- LPH) i beta endorfiny, tworząc „rodzinę peptydów pochodzących z POMC” o wzajemnie powiązanych funkcjach.

Tryb uwalniania: Uwalnianie pulsacyjne, z tętnem co 1-2 godziny, nałożone na rytm dobowy - wydzielanie stopniowo zmniejsza się po zaśnięciu, osiągając najniższy punkt od 0:00 do 2:00 o północy, szybko wzrastając do maksimum od 4:00 do 8:00 rano, utrzymując niski poziom w ciągu dnia, a następnie ponownie zmniejszając się po zaśnięciu, całkowicie zsynchronizowane z rytmem glukokortykoidów.
Okres półtrwania i metabolizm: Okres półtrwania-w krążeniu wynosi tylko 7-12 minut, podczas gdy okres półtrwania po dożylnym wstrzyknięciu sztucznie syntetyzowanego ACTH (1-39) wynosi 10-25 minut. Jest głównie utleniany i inaktywowany enzymatycznie przez wątrobę, a niewielka ilość jest wydalana przez nerki. Może wiązać się z różnymi białkami we krwi, opóźniając metabolizm.

Wydzielanie ACTH (1-39) jest precyzyjnie regulowane przez oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś HPA), tworząc pętlę „sprzężenia zwrotnego aktywacji”, aby utrzymać równowagę pomiędzy wydzielaniem podstawowym a reakcją na stres.
Współczynnik aktywacji w górę:
Hormon uwalniający kortykotropinę (CRH): wydzielany przez jądro przykomorowe podwzgórza, rdzeń czynnika aktywującego, który wiąże się z receptorem CRH komórek hormonu adrenokortykotropowego przysadki mózgowej w celu promowania syntezy i uwalniania ACTH.

Podstawową fizjologiczną funkcją ACTH (1-39) jest specyficzne wiązanie się z MC2R (receptorem sprzężonym z białkiem G) na błonie komórkowej kory nadnerczy, zona fasciculata i zona reticulata, inicjowanie dalszych szlaków sygnałowych i napędzanie syntezy hormonów steroidowych.
Aktywacja receptora: ACTH (1-39) N-końcowy 1-24 wiąże się z zewnątrzkomórkową domeną MC2R, indukując zmiany konformacyjne w receptorze i aktywując wewnątrzkomórkowe białko Gs.

Aktywacja szlaku cAMP PKA: Białko Gs aktywuje cyklazę adenylanową (AC), katalizując ATP w celu wytworzenia cAMP, zwiększając wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP i aktywując kinazę białkową A (PKA).
Aktywacja efektu dalszego: Fosforylacja PKA aktywuje trzy kluczowe cele:
Ostre białko regulatorowe syntezy steroidów (StAR): wspomaga transport cholesterolu z błony zewnętrznej do wewnętrznej błony mitochondriów, na etapie ograniczającym szybkość;

Syntazy steroidowe (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) katalizują konwersję cholesterolu do pregnenolonu, który z kolei wytwarza glukokortykoidy i androgeny;
Fosforylaza: wspomaga rozkład glikogenu, wytwarza ATP i NADPH oraz zapewnia energię i siłę redukującą do syntezy hormonów.

ACTH (1-39) jest głównym czynnikiem regulacyjnym syntezy i wydzielania glukokortykoidów, utrzymującym podstawowe wydzielanie kortyzolu w warunkach podstawowych i napędzającym masowe uwalnianie kortyzolu podczas stresu, utrzymując homeostazę metaboliczną i adaptację do stresu.
Podstawowe utrzymanie wydzielania: Fizjologiczne stężenie ACTH w sposób ciągły stymuluje korę nadnerczy, utrzymując podstawowy poziom kortyzolu (8 rano: 138-690 nmol/L), zapewniając prawidłowy metabolizm cukru, tłuszczu i białka.

Wzrost wywołany stresem: wydzielanie ACTH może wzrosnąć 10–20 razy podczas stresu, powodując wzrost wydzielania kortyzolu 5–10 razy, osiągając szczyt ponad 1700 nmol/l, zaspokajając potrzeby w zakresie dostaw energii i hamowania stanów zapalnych podczas stresu.
Funkcja żywieniowa kory nadnerczy: Długotrwała stymulacja ACTH sprzyja proliferacji i przerostowi pęczka kory nadnerczy i strefy siatkowej, utrzymując integralność strukturalną i aktywność funkcjonalną kory nadnerczy; W przypadku niedoboru ACTH następuje zanik kory nadnerczy i zmniejsza się zdolność syntezy hormonów.

ACTH (1-39) jest głównym czynnikiem inicjującym reakcję organizmu na stres. Sygnały stresu fizycznego (uraz, infekcja, ból), stresu psychicznego (lęk, strach, stres), stresu metabolicznego (hipoglikemia, głód) itp. są przekazywane przez centralny układ nerwowy do podwzgórza, aktywując oś kortyzolu CRH-ACTH, inicjując ogólnoustrojową reakcję antystresową i zwiększając zdolność adaptacyjną i zdolność przetrwania organizmu.

Szybka reakcja (kilka minut): Sygnały stresu wyzwalają uwalnianie podwzgórzowego CRH, szybko stymulując wydzielanie ACTH przysadki mózgowej. ACTH dociera do nadnerczy poprzez krwioobieg, powodując szybkie uwalnianie kortyzolu, osiągając szczyt w ciągu 15-30 minut, inicjując wieloukładową adaptację do stresu, taką jak metabolizm, stan zapalny i odporność.

Odpowiedź ciągła (od kilku godzin do kilku dni): Podczas przewlekłego stresu ACTH jest uwalniany w sposób ciągły w sposób pulsacyjny, co utrzymuje wysoki stan wydzielania kortyzolu, wydłuża czas adaptacji do stresu i pozwala uniknąć uszkodzeń spowodowanych stresem; Jednocześnie promuje przerost kory nadnerczy i zwiększa-długoterminową tolerancję na stres.
Zakończenie stresu i powrót do zdrowia: Po wyeliminowaniu stresu kortyzol hamuje wydzielanie CRH i ACTH poprzez ujemne sprzężenie zwrotne, powodując szybki spadek poziomu ACTH. Kortyzol powraca do poziomu wyjściowego, kończąc reakcję na stres i unikając zaburzeń metabolicznych, osłabienia układu odpornościowego i innych skutków ubocznych spowodowanych-długoterminowym wysokim poziomem kortyzolu.

ACTH (1-39) promuje mobilizację i dostarczanie energii poprzez przeprogramowanie metaboliczne za pośrednictwem kortyzolu, zapewniając zapotrzebowanie energetyczne ważnych narządów, takich jak mózg i serce, podczas stresu.
Adaptacja do stresu związanego z metabolizmem glukozy: Kortyzol wspomaga glukoneogenezę w wątrobie (przekształcenie aminokwasów, mleczanu i gliceryny w glukozę), hamuje wychwyt glukozy w tkankach obwodowych (mięśniach, tłuszczu), zwiększa poziom cukru we krwi i priorytetowo traktuje zaopatrzenie mózgu i czerwonych krwinek; Jednocześnie promując rozkład glikogenu, szybko uwalniając glukozę i reagując na ostry stres hipoglikemiczny.

Adaptacja do stresu metabolizmu tłuszczów: Kortyzol aktywuje lipazę, wspomaga rozkład tłuszczu, uwalnia glicerol i wolne kwasy tłuszczowe, glicerol służy do glukoneogenezy, a kwasy tłuszczowe służą jako źródło energii dla narządów takich jak mięśnie i serce; Jednocześnie hamuje syntezę tłuszczu, ogranicza jego gromadzenie i mobilizuje rezerwy energetyczne organizmu.
Adaptacja do stresu w metabolizmie białek: Kortyzol wspomaga rozkład białek mięśniowych, uwalniając aminokwasy potrzebne do glukoneogenezy w wątrobie i syntezy białek ostrej fazy; Hamują syntezę białek mięśniowych, zmniejszają zużycie energii przez tkanki i zapewniają efektywne wykorzystanie energii podczas stresu.

Peptyd ACTH(1-39).hamuje nadmierną reakcję zapalną i aktywację układu odpornościowego podczas stresu poprzez podwójną ścieżkę działania za pośrednictwem kortyzolu i bezpośredniego, unikając uszkodzeń zapalnych i ataków autoimmunologicznych oraz utrzymując homeostazę immunologiczną.
Pośrednie działanie przeciwzapalne (za pośrednictwem kortyzolu): kortyzol hamuje szlaki sygnalizacji stanu zapalnego, takie jak NF - κ B i MAPK, zmniejszając uwalnianie czynników prozapalnych, takich jak TNF - , IL-6 i IL-1; Hamują naciek i aktywację komórek zapalnych (neutrofile, makrofagi);

Zmniejszają syntezę mediatorów stanu zapalnego, takich jak prostaglandyny i leukotrieny, oraz łagodzą uszkodzenia zapalne.
Bezpośrednia supresja immunologiczna (niezależna od kortyzolu): ACTH (1-39) bezpośrednio wiąże się z powierzchniowymi MC2R/MC4R komórek odpornościowych (makrofagi, komórki T, komórki B), hamuje szlak NF - κ B i zmniejsza wydzielanie cytokin prozapalnych; Promuj apoptozę komórek odpornościowych i zmniejszaj naciek komórek zapalnych; Hamują proliferację i różnicowanie komórek T, zmniejszają produkcję autoprzeciwciał i zapobiegają uszkodzeniom autoimmunologicznym.