Tesamorelinaskłada się z 44 sekwencji aminokwasowych ludzkiego czynnika uwalniającego hormon wzrostu (GRF).. 3-Heksenoil jest przyłączony do N-końcowej reszty jego tyrozyny. Wzór cząsteczkowy to C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 i CAS 218949-48-5, o względnej masie cząsteczkowej (wolna zasada) 5135,9. Analogi są nowym czynnikiem uwalniającym hormon wzrostu, który może nie tylko przywrócić prawidłowe wydzielanie hormonu wzrostu w organizmie, ale także zmniejszyć przyrost trzewnej tkanki tłuszczowej (VAT), poprawić zaburzenia lipidowe krwi i jakość życia oraz utrzymać dynamiczną równowagę glukozy w organizmie. Lek został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w listopadzie 2010 r. do leczenia zespołu zaburzeń metabolizmu tłuszczów związanych z zakażeniem wirusem HIV. Posiadamy w sprzedaży peptyd tesamorelin, należy jednak zaznaczyć, że produkty dostarczane przez Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. są przeznaczone wyłącznie do użytku laboratoryjnego.
Nasze produkty
Tesamorelin COA
Metoda oczyszczania metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami obejmuje następujące etapy:
1) Chropowatą powłokę timoreliny otrzymaną w wyniku syntezy w fazie stałej rozpuszcza się w wodzie dejonizowanej, a fazą stacjonarną jest kolumna z żelem krzemionkowym związanym-z odwróconą fazą z żelem krzemionkowym związanym tetraalkilosilanem, żelem krzemionkowym związanym oktaalkilosilanem lub żelem krzemionkowym związanym oktadecylem, a faza ruchoma składa się z dwóch faz, przy czym roztwór buforowy fosforanu trietyloaminy jest fazą A, a chromatogram czysty acetonitryl jest fazą B i gradient Oczyszczanie poprzez elucję przeprowadza się w celu zebrania roztworu naskórkowego piku docelowego
2) Otrzymany roztwór zatęża się na wyparce obrotowej pod próżnią, a stężony roztwór pozostawia się w stanie spoczynkowym
3) Użyj żywicy anionowymiennej do wymiany i przekształcenia w chłodziwo
4) Końcowy roztwór kortyzonu o-czystości jest zatężany i-liofilizowany przez dekompresję, obracanie i ponowne odparowywanie w celu uzyskania sproszkowanego produktu końcowego.
Metoda ta nadaje się do przemysłowego oczyszczania temoreliny. Może nie tylko uzyskać rafinowaną skórę o czystości większej niż 98,0%, ale także produkować partiami, aby spełnić wymagania dotyczące wysokiej czystości, wysokiej wydajności, niskich kosztów i wysokiej wydajności.
Metoda syntezy
|
|
|
|
|
Żywicę peptydową A przygotowano przez kolejne sprzęganie Fmoc-Leu-OH i innych aminokwasów ochronnych z żywicą jako nośnikiem, rzędu temoreliny
Pełny fragment ochronny B1-Bn (n jest liczbą całkowitą spełniającą 2 Mniejsze lub równe n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
Żywicę peptydową A sukcesywnie sprzęgano z pełnym-fragmentem ochronnym B1-Bn i kwasem trans-heksaenowym na fazie stałej, aby otrzymać żywicę peptydową temoreliny
Piroliza żywicy peptydowej temoreliny w celu otrzymania surowego peptydu. Sposób wytwarzania temoreliny jest łatwy w obsłudze, tani, prosty w oczyszczaniu i ma wysoką wydajność
Historia badań koncentruje się na leczeniu zaburzeń metabolizmu tłuszczów związanych z wirusem HIV (ludzki wirus niedoboru odporności). Poniżej znajduje się kilka kluczowych punktów dotyczących historii badań:
1. Wstępne ustalenia
W populacji pacjentów zakażonych wirusem HIV-niektóre leki mogą powodować zaburzenia metabolizmu tłuszczów podczas leczenia, zwłaszcza nadmierne gromadzenie się tłuszczu w jamie brzusznej. Zmiana ta wpływa nie tylko na wygląd fizyczny pacjentów, ale wiąże się także ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń metabolicznych i chorób układu krążenia. Dlatego też poszukiwanie leków, które będą w stanie skutecznie leczyć to zaburzenie metabolizmu tłuszczów, stało się ważnym kierunkiem badań.
2. Mechanizm badania działania
Regulowanie uwalniania hormonu wzrostu (GH) w organizmie poprzez naśladowanie i wzmacnianie działania ludzkiego hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH). Hormon wzrostu odgrywa kluczową rolę w regulacji wzrostu, syntezy i metabolizmu tkanek organizmu, a także stymuluje wydzielanie hormonu wzrostu poprzez wiązanie się z receptorem GHRH w przysadce mózgowej, zwiększając w ten sposób poziom GH w organizmie. Odkrycie to dostarcza teoretycznych podstaw do leczenia zaburzeń metabolizmu lipidów związanych z zakażeniem HIVTesamorelina.
3. Badania kliniczne
W oparciu o mechanizm działania badacze przeprowadzili kilka badań klinicznych, aby ocenić jego skuteczność w leczeniu dyslipidemii-związanej z zakażeniem HIV. Badania te wykazały, że leczenie znacząco zmniejsza gromadzenie się tłuszczu w jamie brzusznej, a także skutecznie łagodzi objawy utraty tkanki tłuszczowej u pacjentów. Może to mieć pozytywny wpływ zarówno na zdrowie psychiczne, jak i fizyczne pacjentów.
4. Zatwierdzenie FDA
Na podstawie pozytywnych wyników tych badań klinicznych lek (sól octanu tesamoreliny, nazwa handlowa Egrifta) został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia zaburzeń metabolizmu tłuszczów związanych z zakażeniem wirusem HIV-w 2010 roku. Był to pierwszy lek zatwierdzony przez FDA do leczenia zaburzeń metabolizmu lipidów.
Podsumowując, historiaTesamorelinabadania obejmowały odkrycie potencjalnych skutków terapeutycznych,-dogłębne badanie mechanizmów działania, potwierdzenie skuteczności w badaniach klinicznych i ostatecznie zatwierdzenie przez organy regulacyjne. Powodzenie tego procesu nie tylko zapewnia nową opcję terapeutyczną dla pacjentów zakażonych wirusem HIV-, ale także oferuje nowe pomysły na leczenie innych zaburzeń związanych z zaburzeniami metabolizmu tłuszczów.
|
|
|
|
Tesamorelina hamuje GSK-3 i zmniejsza fosforylację białka tau przez IGF-1
Tesamorelina to sztucznie syntetyzowany analog czynnika uwalniającego hormon wzrostu (GHRH), który może stymulować wydzielanie hormonu wzrostu (GH) z przedniego płata przysadki mózgowej, wpływając w ten sposób na poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1). W ostatnich latach badania wykazały, że tesamorelin może regulować fosforylację białka tau poprzez szlaki sygnałowe związane z IGF-1, co daje nową nadzieję w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych.
Charakterystyka GSK-3 i jej związek z fosforylacją białka tau
Struktura i właściwości enzymatyczne GSK-3
Kinaza syntazy glikogenu-3 (GSK-3) jest kinazą białkową serynowo/treoninową powszechnie występującą w komórkach. GSK-3 ma unikalne cechy strukturalne, a jego działanie jest regulowane przez wiele czynników. W spoczynku GSK-3 wykazuje pewną podstawową aktywność, a jej aktywność ulega dalszemu wzmocnieniu po aktywacji przez sygnały z góry. GSK-3 posiada szeroką gamę substratów i może fosforylować różne białka, uczestnicząc w różnych szlakach sygnałowych i procesach fizjologicznych w komórkach.
Fosforylacja białka tau przez GSK-3
Białko Tau jest białkiem związanym z mikrotubulami, które głównie uczestniczy w składaniu i stabilności mikrotubul w neuronach. Na białku tau znajduje się wiele miejsc fosforylacji, a GSK-3 jest jedną z głównych kinaz katalizujących fosforylację białka tau. GSK-3 może specyficznie rozpoznawać i fosforylować specyficzne reszty seryny i treoniny białka tau, takie jak Ser396, Thr231 itp. Nadmierna fosforylacja białka tau może prowadzić do zmniejszenia jego zdolności wiązania z mikrotubulami, zakłócenia struktury mikrotubul, co z kolei wpływa na transport materiału i normalne funkcjonowanie neuronów, ostatecznie prowadząc do śmierci neuronów.
Rola GSK-3 w chorobach neurodegeneracyjnych
W chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak AD, aktywność GSK-3 jest nienormalnie zwiększona, co jest ściśle związane z nadmierną fosforylacją białka tau i tworzeniem się splotów neurofibrylarnych. Badania wykazały, że hamowanie aktywności GSK-3 może obniżyć poziom fosforylacji białka tau, poprawić neuronalne zmiany patologiczne i opóźnić postęp choroby. Dlatego GSK-3 stała się jednym z ważnych celów w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych.
Mechanizm tesamoreliny stymulującej wydzielanie IGF-1
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur
Interakcja między tesamoreliną i receptorem GHRH
Tesamorelina, jako analog GHRH, może specyficznie wiązać się z receptorami GHRH na powierzchni komórek przedniego płata przysadki mózgowej. Wiązanie to ma wysokie powinowactwo i specyficzność, podobne do interakcji pomiędzy naturalnym GHRH a receptorami. Kiedy tesamorelina wiąże się z receptorem GHRH, powoduje zmianę konformacyjną w receptorze, aktywując szlak sygnałowy sprzężony z białkiem G w komórce.
Aktywacja wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych
Po związaniu się tesamoreliny z receptorami GHRH, aktywowane białko G dodatkowo aktywuje cyklazę adenylanową (AC), co prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego poziomu cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). CAMP, jako drugi przekaźnik, aktywuje kinazę białkową A (PKA). PKA może fosforylować różne dalsze białka docelowe, w tym czynniki transkrypcyjne, promując w ten sposób transkrypcję i ekspresję genów GH, co ostatecznie prowadzi do wzrostu wydzielania GH.
Indukcja syntezy IGF-1 przez GH
GH wydzielany do krwioobiegu działa na tkanki takie jak wątroba, aktywując szlak sygnałowy JAK-STAT w komórkach wątroby, promując transkrypcję i ekspresję genu IGF-1. Po związaniu się z receptorami GH na powierzchni komórek wątroby, GH aktywuje związane z receptorami kinazy JAK, które dalej fosforylują białka STAT. Fosforylowane białka STAT tworzą dimery, przedostają się do jądra, wiążą się z regionem promotorowym genu IGF-1 i inicjują syntezę i wydzielanie IGF-1.
IGF-1 hamuje szlak sygnalizacyjny aktywności GSK-3
Aktywacja receptora IGF-1
Po wydzieleniu IGF-1 do krwioobiegu wiąże się on z receptorem IGF-1 (IGF-1R) na powierzchni komórek docelowych. IGF-1R jest receptorem kinazy tyrozynowej. Kiedy IGF-1 wiąże się z receptorem, powoduje zmianę konformacyjną i aktywuje aktywność kinazy tyrozynowej receptora. Aktywowany IGF-1R samofosforyluje i fosforyluje dalsze cząsteczki sygnalizacyjne, takie jak białka substratu receptora insuliny (IRS).
Aktywacja szlaku sygnalizacyjnego PI3K Akt
Fosforylowane białka IRS mogą rekrutować i aktywować 3-kinazę fosfatydyloinozytolu (PI3K). PI3K katalizuje tworzenie się 3,4,5-trifosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP3) z 4,5-difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP2) na błonie komórkowej. PIP3, jako drugi przekaźnik, może rekrutować kinazę białkową B (Akt) na błonę komórkową i ją aktywować. Aktywowany Akt jest kluczową cząsteczką hamującą aktywność GSK-3.
Hamujący wpływ Akt na GSK-3
Akt może bezpośrednio fosforylować specyficzne reszty seryny (takie jak Ser9) GSK-3, a aktywność fosforylowanego GSK-3 jest hamowana. To działanie hamujące zapobiega fosforylacji przez GSK-3 substratów, takich jak białko tau, zmniejszając w ten sposób nieprawidłowy poziom fosforylacji białka tau.
Wpływ hamowania aktywności GSK-3 na poziom fosforylacji białka tau
Badania eksperymentalne in vitro
W eksperymentach na komórkach in vitro badacze wystawili komórki neuronowe na działanie środowiska tesamoreliny lub IGF-1, a następnie zmierzyli poziom fosforylacji białka tau. Wyniki wykazały, że po leczeniu tesamoreliną i IGF-1 aktywność GSK-3 w komórkach neuronowych została znacząco zmniejszona, a poziomy fosforylacji białka tau w wielu miejscach fosforylacji również znacząco się zmniejszyły. Wskazuje to, że tesamorelina hamuje aktywność GSK-3 poprzez szlak sygnałowy IGF-1-Akt, skutecznie zmniejszając fosforylację białka tau.
Badania eksperymentalne na zwierzętach
W modelach zwierzęcych, takich jak transgeniczne modele myszy z AD, po leczeniu tesamoreliną, poziom IGF-1 w tkance mózgowej myszy wzrósł, aktywność GSK-3 została zahamowana i zmniejszył się poziom fosforylacji białka tau. Jednocześnie poprawiono funkcje poznawcze myszy i zmniejszono uszkodzenia neuronów. Te wyniki eksperymentów na zwierzętach dodatkowo potwierdzają skuteczność mechanizmu Tesamoreliny polegającego na hamowaniu GSK-3 i zmniejszaniu fosforylacji białka tau przez IGF-1 in vivo.
Często zadawane pytania
1. Pytanie: Czy Tesamorelin ma potencjalne zastosowanie w leczeniu akumulacji tłuszczu trzewnego niezwiązanego z-HIV-? Jakie są aktualne dane?
Odpowiedź: Chociaż tesamorelina jest obecnie zatwierdzona przez FDA wyłącznie do leczenia trzewnej akumulacji tłuszczu związanej z zakażeniem wirusem HIV, przeprowadzono-na małą skalę badania sprawdzające jej wpływ na inne przyczyny otyłości trzewnej (takie jak zespół metaboliczny,-niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby). Wstępne dane sugerują, że może on również redukować trzewną tkankę tłuszczową i poprawiać wrażliwość na insulinę, jednak autorytatywne instytucje nie uznały długoterminowej-skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Warto zauważyć, że mechanizm jego działania (analog-hormonu uwalniającego hormon wzrostu) teoretycznie odnosi się do każdej przyczyny nadmiernego gromadzenia się tłuszczu trzewnego, ale jest to uważane za stosowanie niezgodne-z przeznaczeniem, a koszty leczenia są niezwykle wysokie (do ponad 30 000 dolarów rocznie), co ogranicza rozwój powiązanych badań.
2. P: Czy istnieją jakieś szczególne wymagania dotyczące miejsca wstrzyknięcia Tesamoreliny? Dlaczego w praktyce klinicznej zaleca się zastrzyki w brzuch?
Odp.: Zaleceniem klinicznym jest wstrzykiwanie pod skórę brzucha (unikając 5-centymetrowego obszaru wokół pępka) i nie jest to wybór przypadkowy. Wczesne badania farmakokinetyczne wykazały, że w porównaniu z wstrzyknięciem w udo lub ramię, wchłanianie leku jest stabilniejsze, a częstość występowania miejscowych działań niepożądanych (takich jak zaczerwienienie, obrzęk i stwardnienie) jest nieco mniejsza. Może to być związane z ukrwieniem i gęstością tkanki tłuszczu podskórnego w jamie brzusznej. Ponadto należy zmieniać miejsce wstrzyknięcia, aby uniknąć niedożywienia tkanki tłuszczowej (zaniku lub rozrostu), co jest szczególnie ważne w przypadku pacjentów zakażonych wirusem HIV z nieprawidłowym rozmieszczeniem tkanki tłuszczowej.
3. P: Czy długotrwałe-stosowanie tesamoreliny wpłynie na rytm wydzielania własnego hormonu wzrostu (GH) lub doprowadzi do hamowania przez sprzężenie zwrotne?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 lat).
4. Pytanie: Jakie są konkretne wyzwania w syntezie tesamoreliny i czystości polipeptydu? Dlaczego rozwój leków generycznych jest trudniejszy?
Odpowiedź: Tesamorelin to syntetyczny peptyd składający się z 44 aminokwasów. Jego produkcja napotyka dwie rzadkie trudności:
Problem ze stabilnością: Łańcuch peptydowy jest podatny na utlenianie lub hydrolizę, szczególnie tyrozyna na 1. pozycji i amidowy C--koniec na 44. pozycji. Wymaga to niezwykle rygorystycznych warunków procesów produkcyjnych (takich jak synteza w fazie stałej, oczyszczanie i-liofilizacja.
Ryzyko immunogenności: Nawet drobne błędy w sekwencji lub zanieczyszczenia (takie jak skrócone peptydy) mogą wywołać produkcję przeciwciał, potencjalnie neutralizując endogenny GHRH lub zmniejszając skuteczność. Oryginalny lek kontroluje zawartość zanieczyszczeń<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Popularne Tagi: tesamorelin cas 218949-48-5, dostawcy, producenci, fabryka, hurtownia, zakup, cena, luzem, na sprzedaż