Jaki jest mechanizm działania pasyreotydu?

Pasyreotyd to oryginalna, prosta somatostatyna, która zyskała wiele uwagi w dziedzinie endokrynologii ze względu na jej szczególne właściwości farmakologiczne i oczekiwane zastosowania w medycynie. Działa jako zmodyfikowany cykloheksapeptyd poprzez wiązanie i aktywację receptorów somatostatyny (SSTR) w różnych tkankach organizmu. W tym wpisie na blogu przeanalizujemy system działania produktu, porównując go z działaniem innych analogów somatostatyny i sprawdzając, w jaki sposób osiąga się jego działanie regenerujące poprzez regulację dalszych szlaków sygnalizacyjnych i ograniczenie do SSTR.

Podstawowym systemem działania pasyreotydu jest ograniczanie i aktywacja receptora somatostatyny (SSTR). SSTR to receptory sprzężone z białkiem G (GPCR), które krążą szeroko w różnych tkankach, w tym w chronionym zrębie, trzustce, przewodzie pokarmowym i przysadce mózgowej. Pięć podtypów SSTR to SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 i SSTR5. Każdy z tych podtypów ma odrębną zdolność fizjologiczną i przenoszenie tkanek.

Pasyreotyd ma obszary mocy dla SSTR 1, 2, 3 i 5. Dodatkowo posiada liczne właściwości ograniczające. Optreotyd i lanreotyd, dwa dodatkowe analogi somatostatyny, na bardzo podstawowym poziomie wiążą się z SSTR2. Uznano, że jest niezwykle przekonujący w leczeniu określonych schorzeń neuroendokrynnych, takich jak choroba Cushinga i akromegalia, ze względu na szeroki profil ograniczania receptorów.

Kiedy produkt wiąże się z SSTR, zmienia różnorodność receptorów, wspierając powiązane białka G, zwłaszcza rodzinę Gi/o, która jest bezsilna wobec trucizny krztuścowej. Syntetyk, który jest zagrożony udoskonaleniem cyklicznego AMP (cAMP), podstawowego drugiego wysyłania czerpanego z różnych procesów komórkowych, jest kontrolowany, gdy uruchamiane są białka Gi/o.

Zmniejszenie poziomu cAMP pasyreotydu w dużym stopniu wpływa na substancję komórek neuroendokrynnych i wypływ peptydów. Produkt faktycznie zmniejsza emisję substancji chemicznych adrenokortykotropowych (ACTH) z komórek kortykotropowych przysadki mózgowej, która jest główną przyczyną nadprodukcji kortyzolu w chorobie Cushinga. Podobnie jak reguluje odpływ hormonu wzrostu (GH) i insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) z komórek somatotroficznych, które ulegają rozregulowaniu w przebiegu akromegalii, wiąże się z SSTR2, SSTR3 i SSTR5.

Ograniczenie produktu do SSTR może prawdopodobnie regulować namnażanie komórek, apoptozę i uwalnianie substancji. Wykazano, że hamuje wzrost różnych komórek zaawansowania, w tym nowotworów neuroendokrynnych, dolegliwości klatki piersiowej i prostaty, szkodliwych zmian neuroendokrynnych i gruczolaków przysadki. Uważa się, że to działanie antyproliferacyjne jest spowodowane uznaniem wychwytu cyklu komórkowego i apoptozy, a także ograniczeniem szlaków przenoszenia czynników rozwoju, takich jak szlaki kinazy białkowej uporządkowanej mitogenem (MAPK) i kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K) .

Ponadto wykazano, że pasyreotyd hamuje SSTR ma działanie immunomodulujące, co sugeruje, że może być bardziej skuteczny w leczeniu niektórych schorzeń. Szeroka gama bezpiecznych komórek, w tym monocyty, limfocyty i makrofagi, wyraża SSTR. Może inicjować SSTR, które mogą modyfikować zdolność opornych komórek i blokować tworzenie szkodliwych cytokin.

Podsumowując,Pasyreotydkorzystne działanie wynika przede wszystkim z jego zdolności do wiązania się z receptorami somatostatyny, zwłaszcza SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR5, poprzez różne mechanizmy, w tym immunomodulację, hamowanie emisji chemicznej, apoptozę i modyfikację wzrostu. Ze względu na szeroki profil ograniczający receptory jest bardziej skuteczny w leczeniu kilku problemów neuroendokrynnych. W ten sposób może być użyteczny w różnych stanach, w których SSTR są powiązane z patogenezą choroby.

Kiedy pasyreotyd wiąże się z receptorami somatostatyny (SSTR), następuje ciąg następujących po sobie sytuacji słabnących, które w końcu zakłócają regenerujące działanie leku. W te różne i złożone szlaki flagowania zaangażowane są różne wewnątrzkomórkowe przekaźniki, kinazy i czynniki rejestrujące. W tej części zbadamy kluczowe dalsze szlaki sygnałowe pasyreotydu i ich wpływ na mechanizm działania leku.

Jednym z głównych modulatorów sygnalizacji wykorzystywanych w produkcie jest szlak cyklicznego AMP (cAMP). Jak wspomniano wcześniej, wiąże się z SSTR i aktywuje białka Gi/o, obniżając wewnątrzkomórkowe poziomy cAMP i hamując cyklazę adenylanową. Zmniejszenie poziomu cAMP zasadniczo wpływa na różne procesy komórkowe, w tym uwalnianie substancji, duplikację komórek i określenie jakości.

Tłumi emisję ACTH i GH w komórkach neuroendokrynnych, na przykład kortykotrofach i somatotrofach przysadki mózgowej, utrudniając flagowanie cAMP. Osiąga się to poprzez zmianę różnych dalszych efektorów cAMP, takich jak kinaza białkowa A (PKA) i białka handlowe inicjowane bezpośrednio przez cAMP (Epacs). Ponieważ hamuje PKA i Epacs, ma wpływ na wzorce ekspresji genów w tych komórkach, a także hamowanie syntezy i uwalniania hormonów.

Innym ogromnym szlakiem powrotnym zmienionym przez to zjawisko jest szlak kinazy białkowej napędzanej mitogenami (MAPK). Szlak MAPK, kluczowy regulator proliferacji, różnicowania i przeżycia komórek, powiązano z licznymi chorobami nowotworowymi i zapalnymi. Wykazano, że wiąże się z SSTR, hamując aktywację kinaz Raf, MEK i ERK oraz innych składników szlaku MAPK.

W różnych komórkach nowotworowych działanie antyproliferacyjne i apoptotyczne pasyreotydu jest wzmocnione przez hamowanie szlaku MAPK. Na przykład wykazano, że ukrywanie przez produkt znacznika MAPK hamuje ruch cyklu komórkowego i pobudza apoptozę w gruczolakach przysadki, co skutkuje zahamowaniem wzrostu i wynikami klinicznymi. Podobnie zdolność pasyreotydu do spowalniania wzrostu nowotworu i zwiększania skuteczności innych zatwierdzonych metod leczenia jest ograniczona ze względu na jego zdolność do równoważenia szlaku MAPK w nowotworach neuroendokrynnych.

Pomimo szlaków cAMP i MAPK, ograniczenie pasyreotydu do SSTR może w podobny sposób zrównoważyć szlak kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K). Aktywację szlaku PI3K – dodatkowego podstawowego kontrolera rozwoju komórek, trawienia i wytrzymałości – powiązano z różnymi chorobami i problemami metabolicznymi. Wykazano, że hamuje szlak PI3K w szeregu typów komórek, w tym w komórkach raka neuroendokrynnego i przysadki mózgowej.

Regulacja szlaku PI3K przez produkt ma istotne implikacje dla jego działania metabolicznego i przeciwnowotworowego. Na przykład w przypadku gruczolaków przysadki wykazano, że podawanie PI3K w deklaracji powoduje przeprojektowanie wystarczalności inhibitorów mTOR, prowokując bardziej znaczące maskowanie rozwoju i umniejszając wyniki kliniczne. Zahamowanie przez produkt szlaku PI3K w trzustce może mieć dodatkowy wpływ na trawienie glukozy i uwalnianie insuliny, ale dokładne czynniki pozostają tajemnicą.

Pasyreotydwiązanie się z SSTR może wpływać na inne procesy komórkowe i szlaki sygnałowe, takie jak sygnalizacja wapniowa, aktywność kanałów jonowych i reorganizacja cytoszkieletu. Te różne efekty przyczyniają się do plejotropowego działania produktu w różnych tkankach i kontekstach chorobowych.

Bilans różnych dalszych szlaków znakowania, w tym szlaków cAMP, MAPK i PI3K, stanowi składnik aktywności produktu. W wyniku hamowania tych szlaków przez pasyreotyd indukowanych jest szereg efektów komórkowych, w tym zmiana metabolizmu, zmniejszenie proliferacji komórek, nasilenie apoptozy i zmniejszenie wydzielania hormonów. Przydatność pasyreotydu i rozwój nowych metod leczenia schorzeń neuroendokrynnych i innych sytuacji, w których SSTR odgrywają znaczącą rolę, wymagają dokładnego zrozumienia skomplikowanego związku pomiędzy tymi szlakami sygnalizowania i ich funkcjami jawnymi dla tkanek.

Pasyreotyd jest jednym z wielu leków uznawanych za analogi somatostatyny. Oktreotyd i lanreotyd to dwaj inni członkowie tej grupy. Chociaż środki te mają kilka porównywalnych cech w zakresie działania, istnieją istotne różnice, które stawiają je na boku i leżą u podstaw jego niezwykłego profilu wspierającego. W tym segmencie porównamy system działania produktu z innymi analogami somatostatyny i omówimy, co te rozróżnienia mogą oznaczać dla ich zastosowania klinicznego.

Zasadniczym zróżnicowaniem są profile ograniczające receptory produktu i innych analogów somatostatyny. Oktreotyd i lanreotyd, analogi somatostatyny pierwszej generacji, wiążą się głównie z SSTR2, z mniejszym powinowactwem do SSTR3 i SSTR5. Z drugiej strony ma znacznie szerszy zakres miejsc wiązania i wysokie powinowactwo do SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR5.

Na skuteczność odbudowującą i składnik działania produktu znaczący wpływ ma jego szeroki profil ograniczający receptory. Pasyreotyd, w przeciwieństwie do bardziej specyficznych analogów somatostatyny, może wywierać silniejsze i bardziej wszechstronne działanie hamujące wyładowania chemiczne i rozwój raka poprzez skupienie się na różnych podtypach SSTR. Jest to szczególnie istotne w schorzeniach takich jak choroba Cushinga i akromegalia, gdzie różne podtypy SSTR są powiązane z patogenezą choroby.

Na przykład gruczolaki kortykotropowe w chorobie Cushinga zawierają podwyższony poziom SSTR5, którego w rzeczywistości nie określa się jako oktreotyd ani lanreotyd. Skutecznie hamuje wydzielanie ACTH i normalizuje poziom kortyzolu u znacznej liczby pacjentów z chorobą Cushinga, u których operacja się nie powiodła lub nie jest możliwa ze względu na duże powinowactwo do SSTR5. Tę zwiększoną skuteczność wykazano we wstępnych badaniach klinicznych, w których produkt pod względem wyników przewyższał fałszywe leczenie i inne metody leczenia klinicznego.

Gruczolaki somatotropowe również wykazują w akromegalii liczne podtypy SSTR, w tym SSTR2, SSTR3 i SSTR5. Chociaż oktreotyd i lanreotyd mogą obniżać poziom GH i IGF-1 u wielu osób z akromegalią, istnieje ryzyko, że u niektórych osób stanie się oporna na leczenie lub przestaną je przyjmować w całości. Badanie PAOLA sugeruje, że szerszy profil wiązania receptorów może pomóc tym pacjentom pokonać oporność i poprawić kontrolę biochemiczną.

Bardziej rozległy profil ograniczający receptory pasyreotydu może również przynieść korzyści w zakresie jego działania antyproliferacyjnego i przeciwnowotworowego, pomimo jego lepszej skuteczności w kontrolowaniu emisji substancji chemicznych. Koncentrując się na różnych podtypach SSTR, może dostosować większy zakres dalszych szlaków wywoławczych czerpanych z doskonalenia i wytrwałości komórek, podobnie jak szlaki MAPK i PI3K. Może to mieć wpływ na skuteczność promowania apoptozy i zatrzymywania wzrostu nowotworu, zarówno w przypadku nowotworów neuroendokrynnych, jak i nieneuroendokrynnych.

W każdym razie należy koniecznie zauważyć, że większy profil ograniczający receptory produktu może być podobnie powiązany z innym przypadkowym profilem oddziaływania, wyróżniającym się na tle innych analogów somatostatyny. Najbardziej oczywistą różnicą jest zwiększone ryzyko hiperglikemii i cukrzycy związane ze stosowaniem pasyreotydu. Przyjmuje się, że jest to bezpośredni wynik wysokiej skłonności produktu do SSTR5, który jest przenoszony w komórkach beta trzustki i wymaga częściowego uwalniania insuliny. Hamując wydzielanie insuliny, może powodować lub zaostrzać hiperglikemię, co wymaga dokładnego monitorowania i kontrolowania poziomu glukozy we krwi podczas leczenia.

Z drugiej strony, oktreotyd i lanreotyd, ze względu na bardziej specyficzne wiązanie z SSTR2, mają korzystniejszy profil metaboliczny i rzadziej powodują hiperglikemię. Biorąc pod uwagę indywidualny stan glikemii pacjenta i inne czynniki ryzyka, ta różnica w profilach działania może ułatwić wybór somatostatyny.

Biorąc wszystko pod uwagę,PasyreotydSystem działania różni się od innych analogów somatostatyny, głównie ze względu na jego bardziej wyraźną stronniczość w stosunku do profili ograniczających receptory SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR5. Ponieważ jest ukierunkowany na szerszy zakres podtypów SSTR, jest bardziej skuteczny w kontrolowaniu wydzielania hormonów i hamowaniu wzrostu nowotworu, zwłaszcza gdy w grę wchodzi wiele podtypów SSTR. W każdym razie na niewątpliwe skutki wtórne leku, zwłaszcza zwiększone ryzyko hiperglikemii, dodatkowo wpływa jego bardziej rozległy profil ograniczający receptory. Zrozumienie tych kwalifikacji jest fatalne w przypadku wyboru najbardziej rozsądnej podstawowej somatostatyny dla poszczególnych pacjentów i aktualizowania wyników leczenia przy jednoczesnym ograniczaniu skutków przeciwnych.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... i Boscaro, M. (2012). 12-miesięczne badanie fazy 3 dotyczące pasyreotydu w chorobie Cushinga. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... i grupa badawcza Pasireotide C2305. (2014). Pasyreotyd w porównaniu z kontynuacją leczenia oktreotydem lub lanreotydem u pacjentów z niewłaściwie kontrolowaną akromegalią (PAOLA): randomizowane badanie fazy 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D. i Fleseriu, M. (2014). Ligandy receptorów somatostatyny i oporność na leczenie w gruczolakach przysadki mózgowej. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G. i Weckbecker, G. (2002). SOM230: nowy peptydomimetyk somatostatyny o szerokim wiązaniu z receptorem czynnika hamującego uwalnianie somatotropiny (SRIF) i unikalnym profilu przeciwwydzielniczym. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA i Schoeffter, P. (2004). Aktywność funkcjonalna wieloligandowego analogu SOM230 na podtypy ludzkiego rekombinowanego receptora somatostatyny potwierdza jego przydatność w nowotworach neuroendokrynnych. Neuroendokrynologia, 80 (Suppl. 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... i Boscaro, M. (2018). Skuteczność i bezpieczeństwo pasyreotydu podawanego raz na miesiąc w chorobie Cushinga: 12-miesięczne badanie kliniczne. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Hiperglikemia wywołana pasyreotydem u pacjentów z chorobą Cushinga lub akromegalią. Przysadka mózgowa, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M. i Mudaliar, S. (2013). Hiperglikemia związana ze stosowaniem pasyreotydu: wyniki badania mechanistycznego z udziałem zdrowych ochotników. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.