Wstęp
Kardiologia sercowo-naczyniowa zwraca szczególną uwagę na biwalirudynę, szybki bloker trombiny, ze względu na jej szczególne właściwości farmakologiczne i zakres zastosowań leczniczych.Biwalirudyna, sztuczny peptyd, natychmiast wiąże się z trombiną, enzymem niezbędnym na szlaku krzepnięcia, i blokuje go, powodując jego działanie ściągające. W tym poście na stronie internetowej przyjrzymy się licznym zastosowaniom biwalirudyny, ze szczególnym naciskiem na jej zastosowanie w kardiochirurgii, PCI i leczeniu małopłytkowości indukowanej heparyną (HIT).
W jaki sposób stosuje się biwalirudynę w przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI)?
Wszczepienie stentu lub angioplastyka balonowa to dwie szeroko rozpowszechnione inwazyjne operacje stosowane w leczeniu chorób układu krążenia (CAD). PCI polega na poszerzeniu zablokowanych lub ograniczonych ścian tętnic i przywróceniu krążenia krwi. Aby zapobiec zakrzepicy i trudnościom niedokrwiennym podczas PCI, konieczne jest leczenie przeciwzakrzepowe. W tym przypadku biwalirudyna okazała się skutecznym zamiennikiem heparyny.
Liczne rygorystyczne badania wykazały, że biwalirudyna jest bezpieczna i skuteczna u osób cierpiących na PCI. Badanie REPLACE-2, w którym wzięło udział ponad 6000 pacjentów, wykazało, że biwalirudyna nie jest gorsza od heparyny plus inhibitor glikoproteiny IIb/IIIa (GPI) w zapobieganiu powikłaniom niedokrwiennym, przy znacznie niższym ryzyku poważnego krwawienia. Badanie ACUITY, do którego włączono ponad 13000 pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, wykazało, że stosowanie samej biwalirudyny wiązało się z podobną częstością występowania zdarzeń niedokrwiennych, ale znacznie zmniejszało poważne krwawienia w porównaniu z heparyną i GPI.
Sposób użyciaBiwalirudynaPCI jest szczególnie korzystna u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych. Bezpośrednie i specyficzne hamowanie trombiny przez biwalirudynę powoduje bardziej przewidywalne i spójne działanie przeciwzakrzepowe w porównaniu z heparyną, co może zmniejszyć ryzyko przedawkowania i nadmiernej antykoagulacji. Ponadto krótszy okres półtrwania biwalirudyny (około 25 minut) pozwala na szybkie odwrócenie jej działania przeciwzakrzepowego po odstawieniu, minimalizując czas trwania ryzyka krwawienia.
Wytyczne American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) z 2011 r. dotyczące PCI zalecają rozważenie biwalirudyny jako alternatywy dla heparyny u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych, takich jak pacjenci w podeszłym wieku, płeć żeńska, niska masa ciała, lub dysfunkcja nerek. Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczące postępowania w ostrych zespołach wieńcowych również sugerują, że biwalirudynę można rozważyć u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia poddawanych PCI.
Należy jednak zauważyć, że rutynowe stosowanie biwalirudyny we wszystkich procedurach PCI pozostaje kontrowersyjne. Badanie HEAT-PPCI, do którego włączono ponad 1800 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych pierwotnej PCI, nie wykazało istotnej różnicy w zakresie powikłań krwotocznych pomiędzy biwalirudyną a heparyną. Odkrycie to sugeruje, że korzyści wynikające ze stosowania biwalirudyny w zakresie krwawienia mogą być mniej wyraźne w przypadku pierwotnej PCI z powodu STEMI, gdzie stosowanie GPI jest rzadsze, a ryzyko krwawienia może być bardziej powiązane z czynnikami pacjenta i technikami postępowania.
Co więcej, opłacalnośćBiwalirudynaporównaniu z heparyną w PCI jest przedmiotem dyskusji, biorąc pod uwagę znacznie wyższy koszt biwalirudyny. Niektóre badania sugerują, że rutynowe stosowanie biwalirudyny może nie być uzasadnione z punktu widzenia ekonomiki zdrowia, szczególnie u pacjentów z niższym ryzykiem lub u pacjentów bez trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT) w wywiadzie.
Podsumowując, biwalirudyna jest ważną opcją przeciwzakrzepową w PCI, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych. Bezpośrednie hamowanie trombiny, przewidywalne działanie przeciwzakrzepowe i krótki okres półtrwania czynią ją atrakcyjną alternatywą dla heparyny w tym przypadku. Jednakże decyzję o zastosowaniu biwalirudyny w PCI należy podjąć indywidualnie w oparciu o czynniki związane z pacjentem i ocenę kliniczną, uwzględniając potencjalne korzyści i ryzyko związane z tą strategią leczenia przeciwzakrzepowego.
Jaka jest rola biwalirudyny w kardiochirurgii?
W przypadku zabiegów kardiologicznych, w tym pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) oraz wymiany lub naprawy zastawki, wymagana jest optymalna antykoagulacja, aby zapobiec zakrzepicy i zapewnić najlepsze możliwe wyniki chirurgiczne. Heparyna od dawna jest wybierana jako antykoagulant podczas operacji serca ze względu na szybki początek działania, łatwość monitorowania i odwracalność działania protaminy. Jednak w ostatniej dekadzie zastosowanie biwalirudyny podczas operacji kardiologicznych wzbudziło większe zainteresowanie, zwłaszcza ze strony osób, które przebyły HIT lub są obarczone większym ryzykiem powikłań krwotocznych.
Optymalna krzepliwość dla osób po przebytym HIT to tylko jedna z kluczowych zalet zatrudnieniabiwalirudynaprzy operacjach serca. HIT jest poważnym powikłaniem leczenia heparyną o podłożu immunologicznym, które może prowadzić do paradoksalnej zakrzepicy i trombocytopenii. U pacjentów z HIT w wywiadzie ponowne narażenie na heparynę podczas operacji kardiochirurgicznej może wywołać szybki i poważny nawrót reakcji immunologicznej, prowadzący do powikłań zagrażających życiu. Biwalirudyna, jako bezpośredni inhibitor trombiny, który nie wchodzi w reakcję krzyżową z przeciwciałami HIT, może być bezpiecznie stosowana u tych pacjentów jako alternatywny antykoagulant.
W kilku badaniach wykazano skuteczność i bezpieczeństwo biwalirudyny u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym po przebytym HIT. Badanie EVOLUTION-ON, w którym porównywano biwalirudynę z heparyną z odwróceniem działania protaminy u pacjentów poddawanych CABG z użyciem pompy, wykazało, że stosowanie biwalirudyny wiązało się ze znacznie zmniejszonym 24-godzinowym drenażem klatki piersiowej i wymaganiami dotyczącymi transfuzji w porównaniu z heparyną. Badanie CHOOSE-ON, do którego włączono pacjentów z HIT w wywiadzie poddawanych operacjom kardiochirurgicznym, wykazało, że biwalirudyna zapewnia skuteczną antykoagulację bez żadnych powikłań zakrzepowych ani nawrotów HIT.
Oprócz stosowania u pacjentów z HIT, biwalirudyna może również zapewniać korzyści w zakresie zmniejszania powikłań krwotocznych podczas kardiochirurgii. Bezpośrednie i odwracalne hamowanie trombiny zapewniane przez biwalirudynę powoduje bardziej przewidywalne i kontrolowane działanie przeciwzakrzepowe w porównaniu z heparyną, co może zmniejszyć ryzyko nadmiernego krwawienia. Krótszy okres półtrwania biwalirudyny pozwala również na szybkie odwrócenie jej działania przeciwzakrzepowego po odstawieniu, bez konieczności stosowania protaminy, co może wiązać się z jej własnymi działaniami niepożądanymi.
W kilku badaniach porównano skutki krwawienia po zastosowaniu biwalirudyny i heparyny u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych wykazała, że biwalirudyna wiązała się ze zmniejszoną pooperacyjną utratą krwi i zapotrzebowaniem na transfuzje w porównaniu z heparyną u pacjentów poddawanych CABG z użyciem pompy. Inne badanie pacjentów poddawanych operacji zastawki wykazało, że biwalirudyna wiązała się ze zmniejszeniem krwawień i częstością transfuzji w porównaniu z heparyną, bez różnicy w zakresie powikłań zakrzepowych.
Należy jednak pamiętać, że rutynowe stosowanieBiwalirudynawe wszystkich zabiegach kardiochirurgicznych pozostaje kontrowersyjna. Wyższy koszt biwalirudyny w porównaniu z heparyną i brak ostatecznych dowodów na wyższość pod względem wyników klinicznych ograniczają jej powszechne zastosowanie. Decyzję o zastosowaniu biwalirudyny w kardiochirurgii należy podjąć indywidualnie w oparciu o czynniki pacjenta, takie jak obecność HIT lub wysokie ryzyko krwawienia, oraz protokoły placówki.
Podsumowując, biwalirudyna odgrywa ważną rolę w kardiochirurgii, szczególnie u pacjentów z HIT w wywiadzie lub u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych. Bezpośrednie hamowanie trombiny, przewidywalne działanie przeciwzakrzepowe oraz zdolność do zmniejszania krwawień i konieczności transfuzji sprawiają, że jest to cenna alternatywa dla heparyny w tych warunkach. Jednakże potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia optymalnej roli biwalirudyny w rutynowej praktyce kardiochirurgicznej i uzasadnienia jej opłacalności w porównaniu z tradycyjnym leczeniem przeciwzakrzepowym heparyną.
Czy biwalirudyna jest skuteczna w leczeniu małopłytkowości indukowanej heparyną (HIT)?
W wyniku małopłytkowości wywołanej przez heparynę (HIT), niebezpiecznego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym związanego z leczeniem heparyną, może wystąpić zakrzepica paradoksalna i małopłytkowość. Przyjmowanie heparyny powoduje wytwarzanie przeciwciał przeciwko strukturom heparyna-czynnik płytkowy 4 (PF4), które stymulują płytki krwi i sprzyjają zakrzepicy u osób z trombocytopenią indukowaną heparyną. Aby uniknąć następstw zakrzepowych, leczenie HIT wymaga natychmiastowego zaprzestania stosowania heparyny i rozpoczęcia stosowania alternatywnego leku przeciwzakrzepowego. W terapii związanej z hemoglobiną (HIT) udowodniono, że biwalirudyna jest niezawodnym i skutecznym alternatywnym środkiem koagulantem.
Skuteczność biwalirudyny w leczeniu HIT wykazano w kilku badaniach klinicznych. W retrospektywnej analizie 451 pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonym HIT powiązano stosowanie biwalirudyny z małą częstością występowania zdarzeń zakrzepowych (2,2%) i wysokim współczynnikiem regeneracji płytek krwi (92,5%). W badaniu wykazano również, że biwalirudyna była dobrze tolerowana i rzadko występowały poważne powikłania krwotoczne (2,4%).
W prospektywnym, otwartym badaniu oceniano zastosowanie biwalirudyny u 52 pacjentów z potwierdzonym HIT, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego z różnych wskazań, w tym chirurgii sercowo-naczyniowej, przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Badanie wykazało, że biwalirudyna skutecznie zapobiega powikłaniom zakrzepowym i w okresie leczenia nie wystąpiła żadna nowa ani nawracająca zakrzepica. Liczba płytek krwi wzrosła u wszystkich pacjentów i nie wystąpiły żadne poważne krwawienia związane z leczeniem biwalirudyną.
SkutecznośćBiwalirudynaw HIT przypisuje się bezpośredniemu hamowaniu trombiny i brakowi reaktywności krzyżowej z przeciwciałami HIT. W przeciwieństwie do heparyny, która ze względu na działanie przeciwzakrzepowe wymaga antytrombiny III i może tworzyć kompleksy z PF4, które wyzwalają odpowiedź immunologiczną w HIT, biwalirudyna bezpośrednio wiąże się z trombiną i ją hamuje, zapewniając ukierunkowane działanie przeciwzakrzepowe bez interakcji z układem odpornościowym. Ten mechanizm działania umożliwia biwalirudynie skuteczne leczenie przeciwzakrzepowe u pacjentów z HIT bez utrwalania procesu zakrzepowego o podłożu immunologicznym.
Oprócz swojej skuteczności, biwalirudyna ma kilka praktycznych zalet w leczeniu HIT. Krótki okres półtrwania (około 25 minut) pozwala na szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego po odstawieniu, co jest szczególnie przydatne w sytuacjach, gdy konieczna jest pilna operacja lub zabiegi inwazyjne. Przewidywalne działanie przeciwzakrzepowe biwalirudyny upraszcza także monitorowanie i dostosowywanie dawki w porównaniu z innymi antykoagulantami nieheparynowymi, takimi jak argatroban lub fondaparynuks.
Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH) z 2018 r. dotyczące leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zalecają stosowanie biwalirudyny jako alternatywnego leku przeciwzakrzepowego nieheparyny w leczeniu ostrego HIT z zakrzepicą. Wytyczne sugerują również, że biwalirudynę można rozważyć u pacjentów z HIT w wywiadzie, którzy wymagają leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku zabiegów chirurgii kardiologicznej lub naczyniowej.
Należy jednak pamiętać, że stosowanie biwalirudyny w HIT nie jest pozbawione ograniczeń. Wyższy koszt biwalirudyny w porównaniu z innymi antykoagulantami innymi niż heparyna może stanowić przeszkodę w jej powszechnym stosowaniu, szczególnie w warunkach ograniczonych zasobów. Brak swoistego antidotum na biwalirudynę może również budzić obawy w sytuacjach, gdy konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, na przykład w przypadku ciężkiego krwawienia lub konieczności pilnej operacji.
W podsumowaniu,Biwalirudynajest skutecznym i bezpiecznym alternatywnym antykoagulantem w leczeniu HIT. Bezpośrednie hamowanie trombiny, brak reaktywności krzyżowej z przeciwciałami HIT i korzystny profil farmakokinetyczny sprawiają, że jest to cenna opcja w leczeniu tego trudnego stanu klinicznego. Stosowanie biwalirudyny w HIT jest poparte dowodami klinicznymi i zaleceniami wytycznych, chociaż względy kosztowe i brak konkretnego środka odwracającego działanie mogą ograniczać jej zastosowanie w niektórych sytuacjach.
Bibliografia
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... i ZAMIEŃ-2 badaczy. (2003). Biwalirudyna i tymczasowa blokada glikoproteiny IIb/IIIa w porównaniu z heparyną i planowaną blokadą glikoproteiny IIb/IIIa podczas przezskórnej interwencji wieńcowej: randomizowane badanie REPLACE-2. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... i badacze ACUITY. (2006). Biwalirudyna dla pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... i badacze próbni HEAT-PPCI. (2014). Niefrakcjonowana heparyna w porównaniu z biwalirudyną w pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (HEAT-PPCI): otwarte, jednoośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane. „The Lancet”, 384(9957), 1849-1858.
4. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... i Spiess, BD (2006). Porównanie biwalirudyny z heparyną z odwróceniem protaminy u pacjentów poddawanych operacjom kardiochirurgicznym z bajpasem krążeniowo-oddechowym: badanie EVOLUTION-ON. The Journal of Thoracic and Cardionaczyniowe Surgery, 131(3), 533-539.
5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... i Spiess, BD (2007). Biwalirudyna podczas krążenia pozaustrojowego u pacjentów z wcześniejszą lub ostrą małopłytkowością indukowaną heparyną i przeciwciałami przeciwko heparynie: wyniki badania CHOOSE-ON. Kroniki chirurgii klatki piersiowej, 83(2), 572-577.
6. Kiser, TH, Burch, JC, Klem, PM i Hassell, KL (2008). Wymagania dotyczące bezpieczeństwa, skuteczności i dawkowania biwalirudyny u pacjentów z małopłytkowością indukowaną heparyną. Farmakoterapia: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 28(9), 1115-1124.
7. Warkentin, TE, Greinacher, A. i Koster, A. (2008). Biwalirudyna. Zakrzepica i hemostaza, 99(5), 830-839.
8. Mahaffey, KW, Lewis, BE, Wildermann, NM, Berkowitz, SD, Oliverio, RM, Turco, MA, ... i Harrington, RA (2003). Terapia przeciwzakrzepowa biwalirudyną jako pomoc w przeprowadzaniu przezskórnej interwencji wieńcowej u pacjentów z małopłytkowością indukowaną heparyną (ATBAT): główne wyniki. Journal of Invasive Cardiology, 15(11), 611-616.
9. Joseph, L., Casanegra, AI, Dhariwal, M., Smith, MA, Raju, MG, Militello, MA, ... i Gornik, HL (2014). Biwalirudyna w leczeniu pacjentów z potwierdzoną lub podejrzewaną małopłytkowością indukowaną heparyną. Journal of Thrombosis and Heemostasis, 12(7), 1044-1053.
10. Cuker, A., Arepally, GM, Chong, BH, Cines, DB, Greinacher, A., Gruel, Y., ... i Warkentin, TE (2018). Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego z 2018 r. dotyczące leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: małopłytkowość indukowana heparyną. Zaliczki krwi, 2(22), 3360-3392