Jakie jest działanie terapeutyczne biwalirudyny?

Ze względu na swoje szczególne właściwości farmakologiczne i działanie regenerujące,biwalirudyna, bezpośredni inhibitor trombiny, zyskał wiele uwagi w dziedzinie leków na układ sercowo-naczyniowy. Jako sfabrykowany peptyd wywiera swoje działanie przeciwzakrzepowe, wyraźnie ograniczając i udaremniając trombinę, podstawowy związek syntetyczny biorący udział w procesie krzepnięcia. W tym wpisie na blogu omówione zostaną różne działania lecznicze biwalirudyny, ze szczególnym naciskiem na jej rolę w leczeniu małopłytkowości wywołanej heparyną (HIT), łagodzeniu zaburzeń związanych z drenażem podczas zabiegów medycznych na sercu i zapobieganiu udarowi podczas przezskórnej mediacji wieńcowej (PCI).

Przezskórna mediacja wieńcowa (PCI) to typowe natrętne leczenie choroby korytarza wieńcowego, które obejmuje założenie stentu lub wykonanie nadmuchiwanej angioplastyki w celu przywrócenia przepływu krwi w ograniczonych lub zablokowanych drogach wieńcowych. Przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) może zainicjować przepełnienie układu krzepnięcia, co może skutkować udarem i innymi powikłaniami niedokrwiennymi. Dzieje się tak dlatego, że krew przedostaje się na nieznane powierzchnie, a ściana naczyń krwionośnych ulega zniszczeniu. Ponieważ w celu zapobiegania tym problemom konieczna jest skuteczna antykoagulacja, okazała się ona znaczącą alternatywą dla heparyny.

Głównym i stałym działaniem biwalirudyny podczas PCI jest zapobieganie zaburzeniom krążeniowym dzięki natychmiastowemu i jednoznacznemu blokowi trombiny. Trombina jest kluczowym składnikiem powodzi krzepnięcia. Bierze udział w usankcjonowaniu i sortowaniu płytek krwi oraz przemianie fibrynogenu w fibrynę. Produkt zmniejsza zaburzenia krążenia za pośrednictwem płytek krwi oraz plan skupisk fibryny poprzez wyraźne ograniczenie do unikalnego miejsca trombiny i blokowanie jej aktywności enzymatycznej.

Kilka starterów klinicznych zapewniających gigantyczną poprawę wykazało dobrą ocenę stosowania biwalirudyny w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowym podczas PCI. We wstępnym badaniu Supplant 2, w którym wzięło udział ponad 6000 pacjentów, wykazał on lepsze działanie niż heparyna i inhibitor glikoproteiny IIb/IIIa (GPI) w zapobieganiu zdarzeniom niedokrwiennym, takim jak śmierć, martwica zlokalizowana w mięśniu sercowym i nagląca rewaskularyzacja. W badaniu Keennessa, w którym wzięło udział ponad 13000 pacjentów z ciężkimi chorobami wieńcowymi, stwierdzono, że wiąże się to z częstością występowania zdarzeń niedokrwiennych porównywalną z częstością stosowania heparyny i GPI jako całości.

Biwalirudyna działa regenerująco na łagodzenie trudności krążeniowych podczas PCI dzięki swoim intrygującym właściwościom farmakologicznym. W przeciwieństwie do heparyny, która wymaga antytrombiny III jako kofaktora i w zawiły sposób ogranicza trombinę, wiąże się ona bezpośrednio z trombiną i zapobiega jej działaniu. Ze względu na ten bezpośredni mechanizm działania działanie przeciwzakrzepowe jest bardziej przewidywalne i spójne, a reakcje na leczenie są mniej zróżnicowane u poszczególnych pacjentów.

Co więcej, działanie przeciwzakrzepowe biwalirudyny można szybko zmienić po upłynięciu jej 25-minutowego okresu półtrwania. Cecha ta jest szczególnie przydatna podczas przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), gdy kluczowa jest możliwość kontrolowania drenażu i szybkiego przejścia na leczenie przeciwzakrzepowe. Z drugiej strony heparyna ma znacznie dłuższy okres półtrwania i wymaga związku protaminy do inwersji, co można powiązać z jej własnymi nieprzyjemnymi skutkami.

Niezależnie od jego działania przeciwzakrzepowego, wykazano, że łagodzi skutki uboczne, co może zwiększać jego przydatne zalety podczas PCI. Wiadomo, że trombina uruchamia kilka szlaków palnych, takich jak tworzenie cytokin i wzrost liczby cząstek wiążących komórki śródbłonka. Kontrolując trombinę, można uzyskać te niekorzystne reakcje i złagodzić obciążenie po PCI, na przykład poprawę zwężenia i miażdżycy.

Korzystny wpływ biwalirudyny na zapobieganie zaburzeniom krążenia podczas PCI został rzetelnie wykazano w podręcznikach klinicznych i potwierdzony w praktyce. W wytycznych American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) dotyczących PCI dla pacjentów z wysokim ryzykiem zaburzeń wyczerpywania się, jest ona preferowana w stosunku do heparyny. Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczącymi postępowania w nadzwyczajnych stanach wieńcowych, produkt można rozważyć także u pacjentów z ryzykiem PCI.

Niezależnie od tego należy pamiętać, że wykorzystanie produktu we wszystkich technikach PCI wciąż trudno udowodnić, że jest błędne.Biwalirudynai heparyna nie kontrastowały całkowicie, jeśli chodzi o niedokrwienne lub wyniszczające zaburzenia w podstawowym badaniu Power PPCI, które obejmowało ponad 1800 pacjentów z ograniczoną zgnilizną mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), przechodzących podstawową przezskórną mediację wieńcową (PCI). Sugeruje to, że działanie lecznicze produktu może nie być tak silne w przypadku pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) w przypadku STEMI, gdzie ryzyko problemów z krążeniem jest szczególnie wysokie i często stosuje się silne leki przeciwpłytkowe.

Zasadniczo, stały wpływ biwalirudyny na zapobieganie problemom z krążeniem podczas PCI jest równoważony przez jej bliskie i jednoznaczne hamowanie trombiny. Ze względu na normalne i stałe działanie przeciwzakrzepowe, krótki okres półtrwania i prawdopodobnie właściwości uspokajające, w tym przypadku podstawowym wyborem okazała się biwalirudyna, a nie heparyna. Decyzję o przyjęciu produktu do przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) należy podejmować indywidualnie, biorąc pod uwagę charakterystykę pacjenta oraz ocenę kliniczną w celu oceny potencjalnych korzyści i ryzyka stosowania tego układu przeciwzakrzepowego.

Aby uniknąć zakrzepicy i uzyskać najlepsze możliwe wyniki operacji kardiochirurgicznych, takich jak pomostowanie tętnic wieńcowych (CABG) i wymiana lub naprawa zastawki, konieczne jest skuteczne leczenie przeciwzakrzepowe. Istnieje jednak związek pomiędzy stosowaniem leków przeciwzakrzepowych podczas operacji kardiochirurgicznych a zwiększonym ryzykiem powikłań krwotocznych. Powikłania te mogą wymagać transfuzji, długich pobytów w szpitalu i mieć negatywny wpływ na wyniki leczenia pacjentów. Zwykle heparyna jest antykoagulantem stosowanym w zabiegach kardiologicznych, jednakże zastosowanie biwalirudyny zyskało zainteresowanie jako oczekiwana metodologia zmniejszania splątań drenażowych.

Dzięki swoim wyjątkowym właściwościom farmakologicznym wykazuje działanie lecznicze, zmniejszając powikłania krwotoczne po zabiegach kardiochirurgicznych. W porównaniu z heparyną ma bardziej przewidywalne i spójne działanie przeciwzakrzepowe, ponieważ jest bezpośrednim inhibitorem trombiny. Jest to szczególnie istotne w przypadku zabiegów medycznych związanych z układem sercowo-naczyniowym, gdzie wywołanie przepełnienia układu krzepnięcia i wykorzystanie elementów krzepnięcia może wywołać zmienne reakcje na heparynę i ryzyko zwiększonego drenażu.

W wielu badaniach porównywano skutki krwawienia po zastosowaniu biwalirudyny u pacjentów poddawanych operacjom kardiochirurgicznym z heparyną. W badaniu EVOLUTION-ON, które obejmowało pacjentów poddawanych CABG z użyciem pompy, stwierdzono, że znacznie zmniejsza 24-godzinny drenaż klatki piersiowej i wymagania dotyczące transfuzji w porównaniu z heparyną z odwracaniem działania protaminy. Jak wykazała metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, przewyższała ona heparynę pod względem utraty krwi pooperacyjnej i wymagań dotyczących transfuzji u pacjentów poddawanych CABG z użyciem pompy.

Leczniczy wpływ produktu na zmniejszenie splątań drenażowych w zabiegach kardiologicznych można przypisać kilku elementom. Po pierwsze, bezpośrednie hamowanie trombiny przez biwalirudynę sprawia, że ​​jej działanie przeciwzakrzepowe jest bardziej stabilne i przewidywalne, co zmniejsza zmienność reakcji pacjenta. Może to zmniejszyć ryzyko posunięcia się za daleko i przedawkowania antykoagulacji, co może przyczynić się do rozszerzonego umierania.

Po drugie, ma krótki okres półtrwania – około 25 minut – co umożliwia szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego po zaprzestaniu stosowania. W kardiochirurgii, gdzie kluczowa jest umiejętność szybkiego zatamowania krwawienia i odwrócenia leczenia przeciwzakrzepowego, właściwość ta jest szczególnie przydatna. Natomiast odwrócenie działania heparyny wymaga podania protaminy, co może wiązać się z własnymi negatywnymi skutkami, takimi jak niedociśnienie i reakcje alergiczne.

Po trzecie, w porównaniu z heparyną, w mniejszym stopniu wpływa na zdolność płytek krwi. Heparyna ma zdolność wiązania i aktywacji płytek krwi, co może powodować agregację płytek krwi i zwiększać ryzyko krwawienia.Biwalirudynaz drugiej strony wiąże się z mniejszym ryzykiem krwawienia, ponieważ nie oddziałuje tak bardzo z płytkami krwi.

Należy jednak mieć na uwadze, że nie wszyscy zgadzają się z twierdzeniem, że produkt ma terapeutyczne działanie w zakresie ograniczenia powikłań krwotocznych po operacjach kardiochirurgicznych. W kilku badaniach pominięto wykazanie ogromnego kontrastu w wynikach drenażu pomiędzy produktem a heparyną. Biwalirudyna i heparyna z odwracaniem protaminy miały podobne wyniki w zakresie krwawień w badaniu CHOOSE-ON, które obejmowało pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym z małopłytkowością indukowaną heparyną (HIT) w wywiadzie.

Poza tym opłacalność rutynowego stosowania tego leku w procedurach kardiologicznych pozostaje kwestią dyskusji. Jest ona całkowicie droższa niż heparyna, a stopniowe korzyści w zakresie zmniejszenia drenażu i wyników pacjentów mogą nie uzasadniać jej standardowego stosowania we wszystkich strategiach zabiegów kardiologicznych.

Podsumowując, bezpośrednie hamowanie trombiny, przewidywalne działanie przeciwzakrzepowe, krótki okres półtrwania i mniejszy wpływ na czynność płytek krwi niż heparyna to czynniki, które przyczyniają się do jej działania terapeutycznego polegającego na zmniejszaniu powikłań krwotocznych podczas operacji kardiochirurgicznych. Pomimo faktu, że w wielu badaniach wykazano, że zmniejsza on krwawienie i potrzebę transfuzji krwi, regularne stosowanie tego antykoagulantu w kardiochirurgii pozostaje kontrowersyjne ze względu na koszty i sprzeczne dowody. Ryzyko powikłań krwotocznych u pacjenta oraz obecność trombocytopenii wywołanej heparyną powinny mieć wpływ na decyzję o zastosowaniu produktu podczas operacji kardiochirurgicznej.

Poważny, bezpieczny efekt uboczny leczenia heparyną, znany jako małopłytkowość wywołana heparyną (HIT), może spowodować niemierzalne pękanie naczyń krwionośnych i małopłytkowość. Przeciwciała przeciwko czynnikowi heparyno-płytkowemu 4 (PF4) są transportowane, gdy pacjenci z HIT są wprowadzani do heparyny, pobudzając płytki krwi i powodując pękanie naczyń krwionośnych. Aby uniknąć splątań zakrzepowych, organizacja HIT wymaga krótkotrwałego zawieszenia heparyny i rozpoczęcia uznaniowego leczenia przeciwzakrzepowego. Produkt ugruntował swoją pozycję jako bezpieczna i skuteczna opcja leczenia HIT.

Biwalirudynaodgrywa rolę w leczeniu HIT ze względu na bezpośrednią zawadę trombiną i brak reaktywności krzyżowej z przeciwciałami HIT. Zamiast heparyny, która wymaga antytrombiny III ze względu na działanie przeciwzakrzepowe i może kształtować budynki za pomocą PF4, które wyzwalają bezpieczną reakcję w HIT, produkt po prostu wiąże się z trombiną i ją powstrzymuje, zapewniając określone działanie przeciwzakrzepowe bez łączenia się z oporną strukturą. Ten system działania, który powstrzymuje bezpieczny proces zakrzepowy, umożliwia wywarcie znaczącego wpływu produktu na pacjentów z HIT.

Liczne badania kliniczne wykazały, że produkt może być stosowany w leczeniu HIT. Przeglądowe badanie 451 pacjentów z myślą lub potwierdzonym HIT wykazało, że ma to związek z małą częstotliwością zdarzeń zakrzepowych (2,2%) i wysokim tempem regeneracji płytek krwi (92,5%). Zaplanowane badanie pod otwartą nazwą obejmujące 52 pacjentów z potwierdzonym HIT, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego z powodu różnych objawów, w tym zabiegów sercowo-naczyniowych i przezskórnej mediacji wieńcowej (PCI), wykazało, że skutecznie zapobiegało to problemom zakrzepowym, bez żadnych przypadków nowych lub powtarzających się udarów mózgu w trakcie leczenia. ramy czasowe terapii.

Odbudowujące działanie biwalirudyny w leczeniu HIT jest dodatkowo poparte jej korzystnym profilem farmakokinetycznym. Działanie antykoagulantu zostaje natychmiast przerwane poprzez jego zatrzymanie, którego okres półtrwania wynosi około 25 minut. Ponieważ działanie przeciwzakrzepowe produktu można szybko odwrócić bez konieczności stosowania specyficznego antidotum, właściwość ta jest szczególnie przydatna w sytuacjach, gdy konieczny jest pilny zabieg chirurgiczny lub zabiegi inwazyjne.

Ponadto wykazano, że w odróżnieniu od innych antykoagulantów innych niż heparyna, takich jak fondaparynuks lub argatroban, ma on oczekiwany wpływ przeciwzakrzepowy u pacjentów z HIT, przy mniejszym asortymencie, w zależności od potrzeb. Ta spójność sprawdza się przy sprawdzaniu i zmianie porcji u zasadniczo chorych pacjentów z HIT.

Produkt jest zalecany jako lek przeciwzakrzepowy nieheparynowy z wyboru w leczeniu nadzwyczajnego HIT z zaburzeniami krążenia w zasadach amerykańskiej kultury hematologii (Trash) z 2018 r. dotyczących organizacji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Można to ponadto zaobserwować u pacjentów z podstawami określonymi przez HIT, którzy zgodnie ze standardami wymagają leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku operacji serca lub naczyń.

Należy jednak zauważyć, że stosowanie biwalirudyny w leczeniu HIT ma pewne wady. Jego wyższa cena może ograniczyć jego powszechne stosowanie, szczególnie w warunkach o ograniczonych zasobach, w porównaniu z innymi antykoagulantami innymi niż heparyna. W okolicznościach, w których szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego ma kluczowe znaczenie, na przykład w przypadku nagłej śmierci, powodem do niepokoju może być również niedobór konkretnego środka przeciwzakrzepowego.

Podsumowując, produkt zapewnia silne działanie antykoagulacyjne bez reakcji krzyżowej z przeciwciałami HIT, co czyni go kluczowym ekspertem medycznym w leczeniu HIT. Ze względu na krótki okres półtrwania, nieoczekiwane działanie przeciwzakrzepowe i natychmiastowe ograniczenie trombiny, stanowi atrakcyjną opcję leczenia tego trudnego stanu klinicznego. Pomimo faktu, że względy finansowe i brak konkretnego specjalisty ds. inwersji mogą w pewnych okolicznościach ograniczać jej zastosowanie, dowody kliniczne i wytyczne przemawiają za stosowaniem biwalirudyny w HIT. Dogłębna ocena czynników pacjenta, dostępnych zasobów i protokołów instytucjonalnych powinna pomóc w wyborze produktu do leczenia HIT.

1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... i ZAMIEŃ-2 badaczy. (2003). Biwalirudyna i tymczasowa blokada glikoproteiny IIb/IIIa w porównaniu z heparyną i planowaną blokadą glikoproteiny IIb/IIIa podczas przezskórnej interwencji wieńcowej: randomizowane badanie REPLACE-2. JAMA, 289(7), 853-863.

2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... i badacze ACUITY. (2006). Biwalirudyna dla pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.

3. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... i Spiess, BD (2006). Porównanie biwalirudyny z heparyną z odwróceniem protaminy u pacjentów poddawanych operacjom kardiochirurgicznym z bajpasem krążeniowo-oddechowym: badanie EVOLUTION-ON. The Journal of Thoracic and Cardionaczyniowe Surgery, 131(3), 533-539.

4. Stratmann, G., deSilva, AM, Tseng, EE, Hambleton, J., Balea, M., Romo, AJ, ... i Mack, MJ (2004). Odwrócenie bezpośredniego hamowania trombiny po bajpasie krążeniowo-oddechowym u pacjenta z małopłytkowością indukowaną heparyną. Znieczulenie i analgezja, 98(6), 1635-1639.

5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... i Spiess, BD (2007). Biwalirudyna podczas krążenia pozaustrojowego u pacjentów z wcześniejszą lub ostrą małopłytkowością indukowaną heparyną i przeciwciałami przeciwko heparynie: wyniki badania CHOOSE-ON. Kroniki chirurgii klatki piersiowej, 83(2), 572-577.

6. Warkentin, TE, Greinacher, A. i Koster, A. (2008). Biwalirudyna. Zakrzepica i hemostaza, 99(5), 830-839.