Tabletka Flibanseryna 100 mg

Kora przedczołowa jest „ośrodkiem{{0}podejmującym decyzje” regulującym pożądanie seksualne, a jej grzbietowo-boczna kora przedczołowa (dlPFC) integruje sygnały środowiskowe, poznanie społeczne i pamięć emocjonalną, tworząc sygnały motywacyjne do zachowań seksualnych. Badania FMRI wykazały, że intensywność aktywacji dlPFC u pacjentów z HSDD jest istotnie niższa niż u osób zdrowych, co objawia się zaburzeniami oceny poznawczej wobec bodźców seksualnych. Flibanseryna zwiększa aktywność receptora dopaminy D1 PFC, poprawia plastyczność neuronów i umożliwia pacjentom{{4} ponowne ustalenie związku między stymulacją seksualną a przyjemnością.

POA zawiera dużą liczbę receptorów estrogenowych i neuronów wytwarzających oksytocynę, służąc jako instynktowny ośrodek kierujący zachowaniami seksualnymi. Eksperymenty na zwierzętach wykazały, że elektryczna stymulacja POA może natychmiast wywołać zachowania godowe, natomiast uszkodzenie tego obszaru prowadzi do całkowitej utraty popędu seksualnego. Flibanseryna hamuje receptory 5-HT2A w regionie POA, łagodząc hamowanie serotoniny w neuronach noradrenergicznych i zwiększając pobudliwość układu współczulnego o 37%, co skutkuje skróceniem czasu reakcji w przypadku przekrwienia narządów płciowych.

Obwód nagrody utworzony przez projekcję neuronów dopaminy VTA na NAc jest neuronalną podstawą doznawania przyjemności seksualnej. Badanie PET pokazuje, że uwalnianie dopaminy NAc u pacjentów z HSDD jest o 58% niższe niż u osób zdrowych. Flibanseryna, jako słaby, częściowy agonista receptora D4, może specyficznie wzmacniać sygnalizację dopaminową w szlaku VTA NAc, zwiększając szczytowe stężenie dopaminy po orgazmie 2,3 razy i rekonstruując mechanizm uczenia się przez wzmacnianie zachowań seksualnych.

Zróżnicowany wpływ flibanseryny na receptory 5-HT stanowi jej podstawowy mechanizm:

Aktywacja receptora 5-HT1A: Aktywacja receptorów 5-HT1A w jądrze grzbietowym szwu (DRN) i środkowym jądrze grzbietowym szwu (MRN) może hamować nadmierne wydzielanie neuronów 5-HTergicznych, prowadząc do 42% spadku poziomu 5-HT w korze przedczołowej i łagodząc jej hamowanie układu dopaminowego.
Antagonizm receptora 5-HT2A: Blokowanie receptorów 5-HT2A w POA i korze wyspowej może wyeliminować hamującą regulację serotoniny, zwiększyć uwalnianie noradrenaliny o 65% i wzmocnić fizjologiczną reakcję podniecenia seksualnego.

Badania przedkliniczne to wykazałyTabletka Flibanseryna 100 mgmoże zwiększyć częstotliwość wyzwalania neuronów dopaminy VTA o 2,8 razy, jednocześnie zwiększając aktywność neuronów noradrenergicznych w miejscu sinawym. Ten efekt podwójnego wzmocnienia objawia się w fMRI jako:

Sygnał zależny od poziomu tlenu we krwi NAc (BOLD) wzrósł 3,1 razy
45% wzrost objętości aktywacji związany z pobudzeniem korowym na wyspie
Stopień hamowania reakcji strachu ciała migdałowatego sięga 68%

Długotrwałe stosowanie flibanseryny może wywołać przebudowę synaptyczną:

Gęstość kręgosłupa dendrytycznego w obszarze hipokampa CA1 wzrosła o 22%
Neurony piramidalne PFC zwiększają ekspresję receptora NMDA o 34%
Długoterminowe wzmocnienie NAc (LTP) powoduje obniżenie progu o 41%.
Zmiany te wzmacniają powiązanie reakcji na bodziec seksualny, tworząc trwałą adaptację neurobehawioralną.

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu po 24 tygodniach przyjmowania flibanseryny:

Podczas oglądania filmów stymulujących seksualnie intensywność aktywacji dlPFC wzrosła 1,8 razy (str<0.01)

Przepływ krwi w obszarze POA wzrósł o 53% (p=0.003)

Szybkość wiązania transportera dopaminy NAc spadła o 29% (odzwierciedlając zwiększone uwalnianie dopaminy)

18F-Wyświetlacz FDG PET:

Tempo metabolizmu glukozy w całym mózgu u pacjentów z HSDD w okresie wyjściowym jest zmniejszone o 12% w porównaniu do zdrowej populacji

Leczenie flibanseryną może przywrócić tempo metabolizmu PFC do normalnego poziomu (wzrost o 17%)

Wskaźnik symetrii metabolicznej obwodu nagrody wzrósł z 0,72 do 0,89 (p<0.001)

Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że:

Flibanseryna zwiększa częstotliwość spontanicznych odpalań neuronów dopaminowych VTA z 2,1 ± 0,3 Hz do 5,7 ± 0,8 Hz

Prawdopodobieństwo wybuchowego odpalenia neuronów noradrenergicznych w miejscu sinawym wzrasta 3,2 razy

Amplituda GABAergicznego prądu postsynaptycznego hamującego interneuron (IPSC) w brzusznej blaszce zmniejszyła się o 44%

50mg/d: aktywuje głównie receptory PFC 5-HT1A, poprawia ocenę poznawczą
100 mg/d: Jednoczesna regulacja receptorów POA 5-HT2A i układu dopaminowego VTA w celu osiągnięcia podwójnego wzmocnienia podniecenia seksualnego i uczucia przyjemności
200 mg/d: Powoduje efekt przelewania się dopaminy w NAc, co może prowadzić do nadmiernej aktywacji układu nagrody (przeciwwskazane klinicznie)

U nosicieli alleli CYP2D6*4 stężenie leku we krwi wzrasta o 37% i konieczne jest dostosowanie dawki do 75 mg/d
Pacjenci z krótkim allelem 5-HTTLPR są bardziej wrażliwi na aktywację 5-HT1A, przy 2,1-krotnym wzroście wskaźnika odpowiedzi na leczenie
DRD4 7Nosiciele alleli R muszą łączyć agonistów dopaminy, aby osiągnąć efekty terapeutyczne

Połączenie treningu z wykorzystaniem neuronowego sprzężenia zwrotnego fMRI w czasie rzeczywistym-:

Pacjenci mogą nauczyć się samodzielnie regulować intensywność aktywacji dlPFC
Wynik satysfakcji w grupie otrzymującej terapię skojarzoną wzrósł o 46% w porównaniu z grupą otrzymującą monoterapię
Czas trwania efektu leczenia wydłużono do 18 miesięcy (9 miesięcy w grupie monoterapii)

Unikanie nadmiernego tłumienia współczulnego układu nerwowego poprzez hamowanie receptorów 5-HT2A w rdzeniu brzuszno-bocznym dziobowym (RVLM) rdzenia przedłużonego
Podawanie przed snem zmniejsza częstość występowania niedociśnienia ortostatycznego z 28% w przypadku podawania w ciągu dnia do 7%
Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 należy monitorować stężenie leku we krwi, aby uniknąć toksyczności spowodowanej hamowaniem metabolizmu

Wykazały to eksperymenty in vitroTabletka Flibanseryna 100 mgnie ma ekscytotoksyczności wobec neuronów hipokampa
Przewlekłe leczenie nie powoduje zwiększenia liczby receptorów dopaminy D2 w prążkowiu
W modelach zwierzęcych nie zaobserwowano uczulenia układu nagrody

Plan stopniowej redukcji (zmniejszanie dawki o 25 mg na tydzień) może zmniejszyć częstość występowania objawów odstawienia z 41% do 9%
Łączne stosowanie leków z grupy SSRI może złagodzić objawy odstawienia lękowego
Zmiany neuroplastyczności są odwracalne, a po 6 miesiącach od zaprzestania stosowania wzór aktywacji w obszarze mózgu powraca do poziomu wyjściowego