Imatinib CAS 152459-95-5

Synteza gleeveku zwykle rozpoczyna się od określonych materiałów wyjściowych, przechodzi przez syntezę i transformację wielu półproduktów, aż w końcu otrzymuje się produkt docelowy. Poniżej znajduje się krótki opis typowej drogi syntezy i jej kluczowych etapów:

Metoda syntezy wykorzystuje 4-hydroksymetylo-N-[4{-metylo-3-aminofenylo]benzamid jako surowiec i dodatek cyjanamidu w celu otrzymania pośredniego 4-hydroksymetylo-N-(3-guanidyno-4-metylofenylo)benzamidu (II). Związek pośredni (II) kondensuje się z 3-(3-dimetyloaminopropynylo)pirydyną z wytworzeniem związku pośredniego 4-hydroksymetylo-N-[4-metylo-3-[4-(3-pirydyno)-2-pirymidyno]amino]fenylo]benzamidu (III). Związek pośredni (III) reaguje z podstawionym chlorkiem benzenosulfonylu, otrzymując związek pośredni 4-[podstawiony benzenosulfonylometylo]-N-[4-metylo-3-[4-(3-pirydyno)-2-pirymidyno]amino]fenylo]benzamid. Na koniec związek pośredni (IV) reaguje z metylopiperazyną, otrzymując Gleevec (V). Ta trasa charakteryzuje się prostym procesem, łagodnymi warunkami, wysoką czystością produktu, wysoką wydajnością, niskim kosztem i sprzyja produkcji przemysłowej

Szczegółowe etapy i równania chemiczne syntezy Gleeveca

Produkt ten jest pochodną fenyloalaniny i należy do nowego inhibitora kinazy tyrozynowej. Około 95% pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) ma dodatnie pH pod względem chromosomu, co oznacza, że ​​onkogen ABL na chromosomie 9 jest ektopowy w stosunku do segmentu onkogenu na chromosomie 22 zwanego regionem grupowania punktu przerwania (BCR). Obydwa geny łączą się ponownie, tworząc białko fuzyjne p-210, które ma wyższą aktywność kinazy tyrozynowej w porównaniu z normalnym białkiem C-ABL p-150 i może stymulować proliferację leukocytów, prowadząc do białaczki. Produkt silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej ABL zarówno in vitro, jak i in vivo, specyficznie hamując ekspresję ABL i proliferację komórek BCR-ABL, dzięki czemu nadaje się do leczenia CML. Ponadto produkt ten może również hamować kinazy tyrozynowe receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) i czynnika komórek macierzystych (SCF) oraz może hamować reakcje biochemiczne, w których pośredniczą PDGF i SCF, ale nie wpływa na przekazywanie sygnału innych czynników stymulujących, takich jak naskórkowy czynnik wzrostu.

Inhibitor CYP3A4: Po przyjęciu pojedynczej dawki inhibitora ketokonazolu (CYP3A4) zdrowym ochotnikom ekspozycja na Gleevec znacznie wzrosła (średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą Gleevec (AUC) wzrosły odpowiednio o 26% i 40%. Brak doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu z innymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, erytromycyna i klarytromycyna.

Induktor CYP3A4: Po przyjęciu ryfampicyny przez zdrowych ochotników klirens Gleevec wzrósł 3,8 razy (90% przedział ufności=3.5-4.3 razy), ale Cmax, AUC (0-24) i AUC (0-8) zmniejszyły się odpowiednio o 54%, 68% i 74%. W badaniach klinicznych stwierdzono, że jednoczesne podawanie fenytoiny prowadzi do zmniejszenia stężenia leku Gleevec w osoczu, co skutkuje zmniejszoną skutecznością. Podobne wyniki zaobserwowano u pacjentów z glejakiem złośliwym leczonych enzymatycznymi lekami przeciwpadaczkowymi (EIAE), takimi jak karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fosfofenytoina, fenobarbital i fenobarbital. W porównaniu z przyjmowaniem EIAED w różnym czasie, AUC leku Gleevec zmniejszyło się do 73%. Inne induktory CYP3A4, takie jak deksametazon, ketamina, fenobarbital itp. mogą powodować podobne problemy, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania Gleevec i induktorów CYP3A4. W dwóch opublikowanych badaniach połączenie preparatów Gleevec i ekstraktu z dziurawca zwyczajnego spowodowało zmniejszenie AUC produktu o 30–32%.

Zwiększał średnie Cmax i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2-krotnie i 3,5-krotnie. Należy zauważyć, że Gleevec zwiększa stężenie w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak benzodiazepiny, dihydropirydyna, antagoniści kanału wapniowego i inne inhibitory reduktazy HMG CoA. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tego leku i substratów CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (takich jak cyklosporyna i pembrozyl).

W stężeniach podobnych do tych, które hamują aktywność CYP3A4, może również hamować aktywność CYP2D6 in vitro. Dlatego też przyjmowany jednocześnie z mesylanem Gleevec może zwiększać ekspozycję ustroju na substraty CYP2D6. Chociaż nie przeprowadzono żadnych konkretnych badań, zaleca się ostrożność.

Może także hamować aktywność CYP2C9 i CYP2C19 in vitro, a po zażyciu warfaryny można zaobserwować wydłużenie czasu protrombinowego. Dlatego też rozpoczynając lub zmieniając dawkowanie mesylanu Gleevec, należy- krótkoterminowo monitorować czas protrombinowy, jeśli stosuje się także podwójną kumarynę.

Hamujące działanie produktu iGleevec w dawce 400 mg dwa razy na dobę na metabolizm metoprololu indukowany przez CYP2D6 jest słabe, a wartości Cmax i AUC metoprololu zwiększają się o około 23%. Wydaje się, że połączenie Gleevec i induktorów CYP2D6, takich jak metoprolol, nie powoduje czynników ryzyka interakcji lekowych i nie wymaga dostosowania dawki.