Mirtazapina w proszku

1. Reakcja kondensacji: Wytwarzanie 2-(4-metylo-2-fenylo-1-piperazynylo)-3-cyjanopirydyny (półprodukt I)

Stosując jako surowce 2-chloro-3-cyjanopirydynę i 1-metylo-3-fenylopiperazynę, reakcję podstawienia nukleofilowego przeprowadza się w bezwodnych rozpuszczalnikach polarnych (N,N-dimetyloformamid, DMF lub sulfotlenek dimetylu, DMSO).

Warunki reakcji: W osłonie azotu dodaje się węglan potasu jako środek wiążący kwas-w celu zneutralizowania wytworzonego HCl. Mieszaninę ogrzewa się do 80–90 stopni i miesza przez 6–8 godzin, monitorując postęp reakcji za pomocą TLC.

Po reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano wodę w celu wytrącenia substancji stałych. Wydajność filtracji i suszenia Półprodukt I z wydajnością około 80%, który można bezpośrednio zastosować w kolejnym etapie bez oczyszczania.

2. Reakcja redukcji katalitycznej: Wytwarzanie 2-(4-metylo-2-fenylo-1-piperazynylo)-3-hydroksymetylopirydyny (półprodukt II)

Grupę cyjanową (-CN) półproduktu I redukuje się katalitycznie do grupy hydroksymetylowej (-CH2OH) przy użyciu-Ni Raneya jako katalizatora i podfosforynu sodu jako środka redukującego, z mieszanym układem rozpuszczalników woda/kwas octowy/pirydyna. Warunki reakcji: Temperaturę utrzymuje się na poziomie 50–60 stopni i mieszaninę miesza się przez 4–6 godzin aż do całkowitej konwersji surowców potwierdza TLC.

Po reakcji katalizator odsącza się, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i po ochłodzeniu wytrąca się substancja stała. Filtracja i suszenie dają Półprodukt II z wydajnością około 85%, a surowy produkt stosuje się bezpośrednio w następnym etapie. Ten etap selektywnie redukuje grupy cyjanowe bez wpływu na struktury pierścienia piperazyny i pierścienia benzenu, unikając reakcji ubocznych.

3. Redukcja borowodorku: Wytwarzanie 1-(3-hydroksymetylopirydyn-2-ylo)-2-fenylo-4-metylopiperazyny (półprodukt III)

Śladowe zanieczyszczenia aldehydowe pozostałe w półproduktie II są selektywnie redukowane do alkoholowych grup hydroksylowych za pomocą borowodorku sodu (NaBH4), z metanolem lub etanolem jako rozpuszczalnikiem. Warunki reakcji: Mieszać w temperaturze pokojowej przez 2-3 godziny, aby uniknąć nadmiernej redukcji spowodowanej wysoką temperaturą.

Po reakcji rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje wodę w celu ekstrakcji, warstwę organiczną suszy się i zatęża, otrzymując Związek Pośredni III z wydajnością około 90%, który stosuje się bezpośrednio w reakcji cyklizacji bez oczyszczania.

4. Reakcja cyklizacji odwodnienia: Wytwarzanie surowej mirtazapiny

Wewnątrzcząsteczkowa cyklizacja odwadniająca Półproduktu III zachodzi w stężonym kwasie siarkowym w celu skonstruowania tetracyklicznego macierzystego jądra i wytworzenia mirtazapiny. Warunki reakcji: Półprodukt III dodaje się porcjami do stężonego kwasu siarkowego, utrzymuje temperaturę 50–60 stopni i mieszaninę miesza się przez 8–12 godzin, aż do monitorowania całkowitej cyklizacji za pomocą TLC.

Po reakcji roztwór schładza się do temperatury pokojowej, powoli wlewa do wody z lodem i dodaje wodę amoniakalną w celu doprowadzenia pH do obojętnego. Surową mirtazapinę wytrąca się, sączy, przemywa wodą do zobojętnienia i suszy z wydajnością około 85%.

Surowy produkt oczyszcza się przez odbarwianie węglem aktywnym połączonym z rekrystalizacją, stosując mieszany rozpuszczalnik etanol-woda lub mieszany rozpuszczalnik eter naftowy-etanol jako układ rekrystalizacji. Procedura: Rozpuścić surowy produkt w gorącym etanolu, dodać węgiel aktywowany w celu odbarwienia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, przesączyć na gorąco i ochłodzić przesącz w celu krystalizacji.

Filtracja i suszenie dają rafinowaną mirtazapinę o czystości większej lub równej 99,5%, spełniającej standardy jakości farmaceutycznej. Produkt otrzymuje się po rozdrobnieniu, z całkowitą wydajnością procesu około 71,5%.