Paliperydon w proszku (invega)jest substancją chemiczną o barwie stałej o barwie szaro-białej do jasnopomarańczowej. Jest aktywnym metabolitem rysperydonu, atypowego leku przeciwpsychotycznego. Jest odczynnikiem do badań naukowych i jest szeroko stosowany w biologii molekularnej, farmakologii i innych badaniach naukowych. Papperydon jest pochodną benzoizoksazolu, aktywnego metabolitu rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu. Jest to nowy lek przeciwpsychotyczny, którego mechanizm działania nie jest do końca jasny, co można wiązać z blokującym działaniem dopaminy D2 i 5-hydroksytryptaminy 2A (5HT2A), która działa hamująco na adrenalinę 1, 2 i receptor histaminy H1, działa blokująco na cholinę, a receptory adrenaliny 1 i 2 nie mają powinowactwa, a jej ciała leworęczne i praworęczne mają podobne działanie farmakologiczne in vitro. Ponadto może zwiększać poziom prolaktyny.
|
Wzór chemiczny |
C23H27FN4O3 |
|
Dokładna masa |
426 |
|
Masa cząsteczkowa |
426 |
|
m/z |
426 (100.0%), 427 (24.9%), 428 (2.7%), 427 (1.5%) |
|
Analiza elementarna |
C, 64.77; H, 6.38; F, 4.45; N, 13.14; O, 11.25 |
Paliperydon w proszku, o nazwie chemicznej 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]-etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroksy-2-metylo-4h-pirydo[1,2-a]pirymidyno-4-on, został opracowany przez firmę Johnson & Johnson ze Stanów Zjednoczonych i został zatwierdzony przez FDA Stanów Zjednoczonych w grudniu 2006 r.
Badania wykazały, że 1 może skutecznie opóźniać częstość nawrotów schizofrenii, być stosowany w ostrym-krótkoterminowym i-terminowym leczeniu podtrzymującym schizofrenii, łagodzić objawy, a długotrwałe-stosowanie może skutecznie ustabilizować stan pacjenta.
Metody syntezy paperidonu obejmują głównie:
Kondensacja 9-benzyloksy-3 - (2-chloroetylo) - 2-metylo-4h-pirydo [1,2-a] pirymidyno-4-onu (5) i oksymu ketonu 2,4-difluorofenylo-4-piperydynylu i synteza związku 1 w zamkniętej pętli po redukcji pierścienia pirydynowego, z całkowitą wydajnością 26,4%. Wadą jest to, że oksym ketonu 2,4-difluorofenylo-4-piperydynylu zawiera izomery z/e, a późniejsze oczyszczanie jest trudne; Ponadto redukcja pierścienia pirydynowego jest również łatwa do utworzenia redukcji wiązań oksymowych, co wpływa na wydajność.
5 i 6-fluoro-3 - (4-piperydynylo) - 1,2-benzoizoenzol (7) kondensuje się, a następnie uwodornia i redukuje do 1 miesiąca, z całkowitą wydajnością 33% (obliczoną jako 5). Wadą tej metody jest to, że pierścień izoenzolowy można również łatwo uwodornić.
3-(2-chloroetylo)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-4h-pirydyno[1,2-a]pirymidyno-4-on wprowadza się do grupy formylowej w pozycji 9 w reakcji Vilsmeiera Haacka w obecności DMF i tlenochlorku fosforu, który traktuje się nadtlenkiem wodoru 1 kwasem mrówkowym lub kwasem m-chloronadbenzoesowym (mcpba) z otrzymaniem 6, a następnie skondensowano z 7 chlorowodorkiem z otrzymaniem 1. Wydajność 6 wytworzonego tą metodą wynosi tylko 33,4% i jest on trudny do oczyszczenia.
Stosując 2-amino-3-hydroksypirydynę (2) jako surowiec, chlorowodorek 6, 6 i 7 otrzymano przez zabezpieczenie benzylu, cyklizację, chlorowanie i odbezpieczenie poprzez redukcję uwodornienia, a 1 otrzymano przez kondensację chlorowodorku 6 i 7, z całkowitą wydajnością 26,1%.
Metoda naszego laboratorium udoskonaliła drogę 4:x2. Po zabezpieczeniu benzylu otrzymuje się 2-amino-3-benzyloksypirydynę (3). Rozpuszczalnikiem reakcji jest toluen zamiast dichlorometanu 6, a wydajność wynosi 80,6%; Po obróbce można go bezpośrednio zatężyć, a następnie krystalizować, a operacja jest prosta. 3. Po cyklizacji i chlorowaniu otrzymano 5. Podczas obróbki końcowej rozcieńczyć toluenem i oddzielić roztwór na gorąco, z wydajnością 85%; W tym badaniu najpierw zobojętniono go amoniakiem w łaźni lodowo-wodnej, a następnie ekstrahowano dichlorometanem. Wydajność można zwiększyć do 92%. 5 zmniejszono i odbenzylowano do 6, a następnie zastąpiono chlorowodorkiem 7 przez podstawienie nukleofilowe do 1. Zamiast dmf'si jako rozpuszczalnika zastosowano wodę acetonitrylową (4:1), a wydajność wyniosła 64,4%. Ulepszone warunki procesu są łagodne i łatwe w obsłudze. Całkowita wydajność wynosi 34,6%.
Paliperydon, jako atypowy lek przeciwpsychotyczny, zajmuje ważne miejsce w dziedzinie leczenia psychiatrycznego. Jego podstawowe zastosowanie koncentruje się wokół schizofrenii i schizofrenii, zapewniając pacjentom podwójną ochronę w postaci kontroli ostrych objawów i długoterminowego-leczenia podtrzymującego poprzez wielo-docelowy mechanizm regulacji neuroprzekaźników.
Podstawowe wskazania kliniczne
1. Kompleksowe leczenie schizofrenii
Jest to lek-pierwszego rzutu w leczeniu ostrej i podtrzymującej fazy schizofrenii. W fazie ostrej ból pacjenta zostaje złagodzony poprzez szybkie opanowanie objawów pozytywnych (takich jak omamy, urojenia i zaburzenia psychiczne), natomiast w fazie podtrzymującej ryzyko pogorszenia choroby zmniejsza się poprzez ciągłe tłumienie nawrotu objawów. Badania wykazały, że długo działające-leki do wstrzykiwań, takie jak palmitynian paliperydonu, wstrzykiwane co 28 dni po początkowym okresie dostosowywania dawki, mogą znacznie opóźnić czas nawrotu, zwłaszcza u pacjentów słabo przestrzegających zaleceń.
2. Leczenie schizofrenii
U pacjentów chorych na schizofrenię i objawy emocjonalne (takie jak depresja i mania), u których występują oba objawy, paliperydon umożliwia dwukierunkową regulację objawów poprzez równoważenie układów dopaminy i serotoniny. Jego doustne preparaty o przedłużonym-uwalnianiu (takie jak Invega) ®) Podawanie raz dziennie może utrzymać stabilne stężenie leku we krwi i zmniejszyć wahania emocjonalne.
3. Poprawa funkcji społecznych
Wybitne osiągnięcia w poprawie funkcjonowania społecznego pacjentów. Badanie przeprowadzone na 1429 pacjentach chorych na schizofrenię wykazało, że u 98% pacjentów po zastosowaniu leku Papanitazone w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu stwierdzono znaczną poprawę wyniku w zakresie funkcji społecznych (SOFAS), co objawiało się poprawą umiejętności społecznych, odzyskaniem funkcji zawodowych i poprawą-samodzielności w zakresie samoopieki.
Wielokierunkowy mechanizm działania
1. Podwójny antagonizm neuroprzekaźników
Blokując receptory dopaminy D2 i receptory 5-hydroksytryptaminy 2A (5-HT2A), osiąga się „oddzielenie blokady czuciowo-ruchowej”. Ma duże powinowactwo do receptorów D2 i może skutecznie redukować pozytywne objawy spowodowane nadmierną stymulacją dopaminy; Jednocześnie antagonistyczny wpływ na receptory 5-HT2A może złagodzić objawy negatywne, takie jak apatia emocjonalna i wycofanie społeczne, a także zmniejszyć ryzyko reakcji pozapiramidowych (EPS).
2. Inne efekty regulacyjne receptorów
Ma łagodne działanie blokujące receptory adrenaliny alfa 1, alfa 2 i receptory histaminy H1, co może wyjaśniać jego uspokajające skutki uboczne; Nie ma jednak powinowactwa do receptorów cholinergicznych oraz receptorów adrenaliny 1 i 2, dlatego rzadko powoduje reakcje antycholinergiczne (takie jak suchość w ustach, zaparcia) lub skutki uboczne ze strony układu krążenia (takie jak niedociśnienie, tachykardia).
3. Potencjał neuroprotekcyjny
Ostatnie badania wykazały, że paliperydon może przeciwdziałać uszkodzeniom neuronów za pośrednictwem dopaminy, zwiększając żywotność komórek i zmniejszając ekspresję białek apoptotycznych. Mechanizm ten może być powiązany z obserwowaną poprawą funkcji poznawczych podczas-długoterminowego stosowania, ale konieczna jest dalsza weryfikacja kliniczna.
Badanie in vivo:
Paliperydon w proszkuznacząco zwiększał akumulację Rh123 i DOX w komórkach w sposób zależny od stężenia. Paliperydon w niskich stężeniach (10 i 50 μM) Działa dobrze na (25-35) i MPP (+) i chroni jedynie SH-SY5Y przed uszkodzeniem przez nadtlenek wodoru. Paliperydon (100 μM) Całkowicie zmniejsza redukcję drobnych komórek chemicznych wywołaną różnymi ciśnieniami, niezależnie od dawki. Paliperydon ma pod wieloma względami większe działanie niwelujące stres oksydacyjny niż inne APDS, na przykład wytwarzając duże ilości glutationu, niską zawartość HNE i białkowych produktów karbonylowych. Paliperydon w największej dawce zwiększał toksyczność dopaminy i był jedynym AP, który znacząco zwiększał aktywność komórek (8,1%) w porównaniu z komórkami leczonymi samą dopaminą.
Badanie in vitro:
Paliperydon odtwarza zewnątrzkomórkowy glutaminian w warstwie podstawnej kory przedczołowej u szczurów. U szczurów paliperydon zapobiegał także ostremu, wywołanemu przez MK-801 wzrostowi zewnątrzkomórkowego glutaminianu. Łączne podawanie paliperydonu i estitachemicznego książkopramu przywróciło hamowanie szybkości wyładowań neuronów NE i odsetka nagłych wyładowań neuronów. Paliperydon w skutecznych dawkach zmniejsza gryzienie i agresywne zachowanie w sposób zależny od dawki. Paliperydon doprowadził do znacznego zmniejszenia liczby ataków.
1. Badania farmakokinetyczne:
Ze względu na swój aktywny metabolit paliperydon jest również szeroko stosowany w badaniach farmakokinetycznych. Badania te mają na celu poznanie współczynników konwersji i klirensu leków w organizmie, aby pomóc w określeniu dawki i częstotliwości podawania. Badając szlaki metaboliczne i metody eliminacji paliperydonu, możemy lepiej zrozumieć jego właściwości farmakokinetyczne w organizmie człowieka.
2. Badania spektroskopowe:
Jako związek organiczny Paliperydon może być również stosowany w badaniach spektroskopowych. Spektroskopię magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) i spektroskopię w podczerwieni można zastosować do określenia i scharakteryzowania struktury molekularnej paliperydonu oraz do pomocy w identyfikacji innych grup chemicznych powiązanych strukturalnie i funkcjonalnie.
3. Badania nad metodami syntezy chemicznej:
W dziedzinie badań i rozwoju leków chemicy są zwykle zaangażowani w opracowywanie skutecznych metod syntezy w celu przygotowania docelowych związków. Badania nad metodami syntezy chemicznej paliperydonu pomagają w lepszym zrozumieniu procesu syntezy leku i zapewniają wsparcie w poprawie wydajności i wydajności syntezy. Udoskonalając i optymalizując drogę syntezy, można obniżyć koszty produkcji i zaspokoić potrzeby rynku leków.
Paliperydon jest lekiem przeciwpsychotycznym i aktywnym metabolitem rysperydonu. Nazwa chemiczna to (9RS)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-1-piperydylo]etylo]-9-hydroksy-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on. Jest to związek organiczny o bicyklicznym szkielecie spiralnym, zawierający takie pierwiastki jak tlen, azot, fluor i węgiel. Wzór cząsteczkowy to C23H27FN4O3 o masie cząsteczkowej 426,48 g/mol.
Struktura molekularna paliperydonu składa się głównie z następujących części:
Struktura pierścienia benzenowego:
W lewym górnym rogu cząsteczki znajduje się pierścień benzenowy zawierający tlenek azotu, będący jednym z miejsc aktywnych leku.
01
Pierścień piperydynowy:
Pierścień piperydynowy połączony z pierścieniem benzenowym zawiera atom azotu, który wraz ze strukturą podstawniczą w pierścieniu benzenowym tworzy rdzeń struktury leku.
02
Pierścień imidazolowy:
Struktura pierścienia imidazolowego zlokalizowana po prawej stronie cząsteczki, zawierająca dwa atomy azotu.
03
Struktura łańcucha bocznego:
Połączony z pierścieniem pirydynowym, zawierający strukturę 1-hydroksy-2-metyloetylową.
04
Paliperydon wywiera działanie terapeutyczne przeciw schizofrenii poprzez regulację aktywności neuroprzekaźników dopaminy i serotoniny. Specyficzne części jego struktury molekularnej wiążą się z receptorami neuroprzekaźników, wpływając na przekazywanie sygnałów nerwowych i ograniczając wystąpienie objawów schizofrenii.
Jakie są skutki uboczne tej substancji?
Paliperydon to lek przeciwpsychotyczny-drugiej generacji, stosowany głównie w leczeniu schizofrenii i zaburzeń emocjonalnych związanych ze schizofrenią. Jego postać proszku jest zwykle stosowana do przygotowywania preparatów doustnych lub długo działających-zastrzyków. Jeśli chodzi o skutki uboczne paliperydonu, poniżej wymieniono niektóre możliwe działania niepożądane:
1.Częste skutki uboczne
- Objawy pozapiramidowe: takie jak sztywność mięśni, drżenie, spowolnienie ruchowe itp.
- Nieprawidłowe podniesienie poziomu prolaktyny: może prowadzić do powiększenia piersi, mlekotoku, nieregularnych miesiączek, zaburzeń seksualnych itp.
- Przyrost masy ciała: Długotrwałe stosowanie może prowadzić do przyrostu masy ciała.
- Niedociśnienie ortostatyczne: Objawy takie jak zawroty głowy i ciemnienie oczu mogą wystąpić podczas nagłego wstawania z pozycji leżącej lub siedzącej.
- Omdlenie: W rzadkich przypadkach może wystąpić omdlenie.
2. Skutki uboczne ze strony układu sercowo-naczyniowego
- Tachykardia: Jest dość powszechna i nie jest ściśle powiązana z dawkowaniem.
- Kołatanie serca: Pacjent może odczuwać szybkie lub nieregularne bicie serca.
- Wydłużenie odstępu QT: Chociaż paliperydon ma niewielki wpływ na odstęp QT, w niektórych przypadkach może prowadzić do arytmii.
3.Inne skutki uboczne systemu
- Układ oddechowy: Duszność (niezwiązana z działaniami niepożądanymi) może występować częściej.
- Układ pokarmowy: ból brzucha, nadmierne wydzielanie śliny itp.
- Hematologia i układ limfatyczny: małopłytkowość (rzadko).
- Centralny układ nerwowy: bóle głowy, bezsenność, dezorientacja, zaburzenia chodu i zaburzenia koordynacji.
- Układ odpornościowy: Reakcje alergiczne (rzadko).
4. Skutki uboczne dla specjalnych populacji
- Pacjenci w podeszłym wieku: mogą być bardziej podatni na działania niepożądane, takie jak zdarzenia sercowo-naczyniowe i zdarzenia niepożądane dotyczące naczyń mózgowych (w tym udar).
- Kobiety w ciąży: U niemowląt narażonych na paliperydon w ciągu ostatnich 3 miesięcy ciąży mogą wystąpić objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia, takie jak pobudzenie, nadciśnienie, hipotonia, drżenie, senność, niewydolność oddechowa i zaburzenia odżywiania.
5. Interakcje leków
- Leki antyarytmiczne: W przypadku stosowania w skojarzeniu z lekami antyarytmicznymi klasy IA lub III może wystąpić zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT.
- Inne leki wydłużające odstęp QT: Paliperydon należy również stosować ostrożnie w skojarzeniu z tymi lekami.
6. Środki ostrożności
- Podczas stosowania paliperydonu należy ściśle monitorować działania niepożądane pacjenta iw razie potrzeby dostosować dawkowanie lub zmienić lek.
- W przypadku pacjentów w podeszłym wieku i kobiet w ciąży należy zwrócić szczególną uwagę na bezpieczeństwo stosowania leku.
- W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych lub reakcji alergicznych należy natychmiast przerwać stosowanie leku i zwrócić się o pomoc lekarską.
Często zadawane pytania
Czy paliperydon to to samo co abilify?
Mechanizm działania paliperydonu, podobnie jak innych leków skutecznych w leczeniu schizofrenii, jest nieznany, ale zaproponowano, że działanie terapeutyczne leku w schizofrenii jestpośredniczy poprzez połączenie centralnego antagonizmu receptora dopaminy typu 2 (D2) i serotoniny typu 2 (5HT2A).
Czy paliperydon jest stabilizatorem nastroju?
Chociaż wydaje się, że mechanizm regulacji tych trzech leków przebiega różnymi drogami,paliperydon powodował zmiany ekspresji przypominające te obserwowane w przypadku litu i kwasu walproinowego na poziomie synaptycznym, co potwierdza jego zastosowanie jako stabilizatora nastroju.
Czy paliperydon jest lekiem wysokiego ryzyka?
WAŻNE OSTRZEŻENIE: zostało rozszerzone.U starszych osób dorosłych z demencją (utrata pamięci i funkcji mózgu) ryzyko śmierci może być zwiększone w przypadku leczenia lekami przeciwpsychotycznymi, takimi jak paliperydon. Ryzyko udaru lub miniudaru podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi może być również zwiększone u osób starszych z demencją.
Popularne Tagi: paliperydon w proszku cas 144598-75-4, dostawcy, producenci, fabryki, hurtownia, zakup, cena, luzem, na sprzedaż