Peptyd przetrwania

Glukagon i GLP-1 są kluczowymi hormonami, które regulują bilans energetyczny i homeostazę cukru we krwi. Glukagon promuje wydatki energetyczne poprzez aktywację receptora glukagonu (GCGR), podczas gdy GLP-1 hamuje apetyt i poprawia wrażliwość na insulinę poprzez aktywację receptora GLP-1 (GLP-1R). Jednak agoniści pojedynczych receptorów mają ograniczenia w leczeniu chorób metabolicznych. Na przykład agoniści GLP-1R (tacy jak liraglutyd, semaglutyd) mogą skutecznie zmniejszyć wagę i poprawić poziom cukru we krwi, ale ich promowanie wydatków energetycznych jest ograniczone; Podczas gdy agoniści GCGR mogą zwiększyć wydatki na energię, mogą powodować wzrost poziomu cukru we krwi. Dlatego podwójni agoniści receptora, którzy jednocześnie aktywują zarówno GCGR, jak i GLP-1R, są uważane za bardziej kompleksowe korzyści metaboliczne.

Inspiracja badawcza do rozwoju przetrwania, częściowo pochodziła z badania naturalnego hormonu oksynno -tomoduliny (OXM). OXM jest słabym agonistą podwójnego receptora, który może jednocześnie aktywować GCGR i GLP-1R oraz wykazał utratę masy ciała i działanie poprawy metabolicznej w eksperymentach na zwierzętach. Jednak powinowactwo receptora OXM jest niskie, a jego okres półtrwania jest krótki, co ogranicza jego zastosowanie kliniczne. Na tej podstawie naukowcy zaczęli projektować i syntetyzować bardziej wydajnych i stabilnych agonistów podwójnych receptorów. Surowanie jest przełomowym osiągnięciem w tej dziedzinie.

Projekt molekularny przetrwania ma na celu przezwyciężenie wyzwań tradycyjnych agonistów podwójnych receptorów, a mianowicie równoważył stosunek aktywacji GCGR i GLP-1R w celu uniknięcia wahań cukru we krwi. Poprzez optymalizację strukturalną przetrwanie jest zaprojektowane raczej jako analog glukagon, a nie analog OXM, przy czym stosunek aktywacji GCGR do GLP-1R wynosi około 1: 8 (dane z eksperymentów in vitro). Ten projekt współczynnika zapewnia, że ​​hipoglikemia i odchudzanie dominują GLP-1R, podczas gdy aktywacja GCGR umiarkowanie zwiększa wydatki energetyczne, utrzymując w ten sposób stabilność cukru we krwi przy jednoczesnym osiągnięciu utraty masy ciała.

Ponadto struktura molekularna przetrwania obejmuje grupę dikarboksylową C18, która może wiązać się z albuminą i znacznie przedłużyć okres półtrwania, umożliwiając podawanie leku poprzez wstrzyknięcie podskórne raz w tygodniu. Ta poprawa znacznie zwiększa zgodność leczenia pacjentów i zapewnia wygodę w leczeniu długoterminowym.

W badaniach przedklinicznych przeżycie wykazał znaczące efekty poprawy metabolicznej. Eksperymenty na zwierzętach wykazały, że przetrwanie może zmniejszyć spożycie pokarmu, zwiększyć zużycie energii i skutecznie obniżyć masę ciała i poprawić kontrolę cukru we krwi. Ponadto przetrwanie wykazywało również bezpośredni wpływ ochronny na wątrobę, zdolny do zmniejszenia osadzania tłuszczu wątroby i poprawy zwłóknienia wątroby, co stanowiło naukowe podstawy do jego zastosowania w leczeniu zacierów.

Rozwój kliniczny przeżycia rozpoczął się na początku lat dwudziestych XX wieku i szybko awansował do fazy badania II stadium. Pierwsze badanie II etapu przeprowadzono na nadwagi lub otyłych dorosłych bez cukrzycy. Wyniki wykazały, że po 46 tygodniach leczenia pacjenci w grupie dawki 4,8 mg przeżycia mieli średnią zmniejszenie masy ciała o 18,7% w stosunku do wartości wyjściowej, a efekt utraty masy ciała był zależny od dawki. Ponadto przeżycie znacznie poprawiło również wskaźniki metaboliczne pacjentów, takie jak obwód talii, glukoza krwi na czczo (FPG) i glikozylowana hemoglobina (HBA1C).

W dziedzinie leczenia MASH wyniki badania fazowego II fazowego przeżycia są równie niezwykłe. Po 48 tygodniach leczenia do 64,5% pacjentów ze zwłóknieniem stadium F2 i F3 doświadczyło poprawy zwłóknienia wątroby i nie doszło do pogorszenia zacieru, podczas gdy grupa placebo miała tylko 25,9% poprawy. Ponadto przeżycie znacznie zmniejszyło zawartość tłuszczu wątroby i niealkoholowy wynik aktywności choroby wątroby (NAS) pacjentów, dodatkowo weryfikując jego potencjał w leczeniu zacierów.

W oparciu o innowacyjny mechanizm i niezwykłą skuteczność, Survodutide otrzymał szybkie oznaczenie od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) oraz wsparcie programu Prioryres Medicines (Prime) z Europejskiej Agencji Leków (EMA). Obecnie przeżycie przechodzi wiele badań klinicznych fazy III w celu dalszej oceny jego długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa w otyłości, zaciernie i innych chorobach metabolicznych.