Peptyd surwodydu

Glukagon i GLP-1 to kluczowe hormony regulujące równowagę energetyczną i homeostazę cukru we krwi. Glukagon wspomaga wydatek energetyczny poprzez aktywację receptora glukagonu (GCGR), natomiast GLP-1 hamuje apetyt i poprawia wrażliwość na insulinę poprzez aktywację receptora GLP-1 (GLP-1R). Jednakże agoniści pojedynczego receptora mają ograniczenia w leczeniu chorób metabolicznych. Na przykład agoniści GLP-1R (tacy jak liraglutyd, semaglutyd) mogą skutecznie zmniejszać wagę i poprawiać poziom cukru we krwi, ale ich promowanie wydatku energetycznego jest ograniczone; chociaż agoniści GCGR mogą zwiększać wydatek energetyczny, mogą powodować wzrost poziomu cukru we krwi. Dlatego uważa się, że podwójni agoniści receptora, którzy jednocześnie aktywują zarówno GCGR, jak i GLP-1R, potencjalnie zapewniają bardziej kompleksowe korzyści metaboliczne.

Inspiracja badawcza do opracowania Survodutideu częściowo wynikała z badań naturalnego hormonu oksyntomoduliny (OXM). OXM jest słabym agonistą podwójnego receptora, który może jednocześnie aktywować GCGR i GLP-1R, a w doświadczeniach na zwierzętach wykazał działanie polegające na utracie wagi i poprawie metabolizmu. Jednakże powinowactwo receptorowe OXM jest niskie, a jego okres półtrwania krótki, co ogranicza jego zastosowanie kliniczne. Na tej podstawie naukowcy rozpoczęli projektowanie i syntezę bardziej wydajnych i stabilnych agonistów podwójnych receptorów. Survodutide jest przełomowym osiągnięciem w tej dziedzinie.

Projekt molekularny Survodutide ma na celu przezwyciężenie wyzwań stojących przed tradycyjnymi podwójnymi agonistami receptorów, a mianowicie zrównoważenie współczynnika aktywacji GCGR i GLP-1R, aby uniknąć wahań poziomu cukru we krwi. Dzięki optymalizacji strukturalnej Survodutide zaprojektowano jako analog glukagonu, a nie analog OXM, przy stosunku aktywacji GCGR do GLP-1R wynoszącym w przybliżeniu 1:8 (dane z eksperymentów in vitro). Taki projekt proporcji zapewnia, że ​​dominuje efekt hipoglikemii i utraty masy ciała, w którym pośredniczy GLP-1R, podczas gdy aktywacja GCGR umiarkowanie zwiększa wydatek energetyczny, utrzymując w ten sposób stabilność poziomu cukru we krwi podczas osiągania utraty wagi.

Co więcej, struktura molekularna survodutydu obejmuje grupę dikarboksylową C18, która może wiązać się z albuminą i znacznie wydłużać jej okres półtrwania-, umożliwiając podawanie leku we wstrzyknięciu podskórnym raz w tygodniu. To ulepszenie znacznie poprawia przestrzeganie zasad leczenia przez pacjenta i zapewnia wygodę w-długoterminowym leczeniu.

W badaniach przedklinicznych surwodutyd wykazał znaczną poprawę metabolizmu. Eksperymenty na zwierzętach wykazały, że surwodutyd może zmniejszyć spożycie pokarmu, zwiększyć zużycie energii i skutecznie obniżyć masę ciała oraz poprawić kontrolę poziomu cukru we krwi. Co więcej, survodutide wykazywał także bezpośrednie działanie ochronne na wątrobę, zmniejszając odkładanie się tłuszczu w wątrobie i poprawiając zwłóknienie wątroby, co dostarczyło naukowych podstaw do jego zastosowania w leczeniu MASH.

Rozwój kliniczny survodutide rozpoczął się na początku lat 20. XX wieku i szybko przeszedł do II etapu fazy próbnej. Pierwsze badanie II-etapu przeprowadzono na dorosłych z nadwagą lub otyłością, bez cukrzycy. Wyniki wykazały, że po 46 tygodniach leczenia u pacjentów w grupie otrzymującej surwodutyd w dawce 4,8 mg zaobserwowano średnią redukcję masy ciała o 18,7% w porównaniu z wartością wyjściową, a efekt utraty masy ciała był zależny- od dawki. Ponadto survodutide znacząco poprawił także wskaźniki metaboliczne pacjentów, takie jak obwód talii, poziom glukozy we krwi na czczo (FPG) i hemoglobina glikozylowana (HbA1c).

W dziedzinie leczenia MASH wyniki badania II fazy dotyczącego surwodutydu są równie niezwykłe. Po 48 tygodniach leczenia aż 64,5% pacjentów ze zwłóknieniem w stadium F2 i F3 doświadczyło poprawy zwłóknienia wątroby i nie nastąpiło pogorszenie MASH, podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano jedynie poprawę o 25,9%. Co więcej, survodutide znacząco obniżył zawartość tłuszczu w wątrobie i wskaźnik aktywności niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAS) u pacjentów, co dodatkowo zweryfikowało jego potencjał w leczeniu MASH.

W oparciu o innowacyjny mechanizm i niezwykłą skuteczność, Survodutide otrzymał oznaczenie Fast Track od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) oraz wsparcie programu leków priorytetowych (PRIME) od Europejskiej Agencji Leków (EMA). Obecnie Survodutide przechodzi wiele badań klinicznych fazy III, których celem jest dalsza ocena-jego długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa w leczeniu otyłości, MASH i innych chorób metabolicznych.