W jaki sposób proszek oksymu milbemycyny wpływa na komórki nerwowe pasożyta?

Jeśli kiedykolwiek zastanawiałeś się, dlaczego niektóre leki przeciwpasożytnicze działają tak niezawodnie u zwierząt domowych - i dlaczego pasożyty po prostu nie są w stanie ich przetrwać -, odpowiedź leży głęboko w komórkach nerwowych tych organizmów.Proszek oksymu milbemycynydziała na poziomie molekularnym, zakłócając sygnały, które utrzymują pasożyty przy życiu i ruchu. Zrozumienie tego mechanizmu pomaga specjalistom zajmującym się zdrowiem zwierząt domowych, dostawcom usług weterynaryjnych oraz zespołom badawczo-rozwojowym podejmować mądrzejsze decyzje dotyczące tego, które składniki pozyskać i zastosować.

Proszek oksymu milbemycyny

1. Ogólna specyfikacja (w magazynie)
(1) API (czysty proszek)
(2)Tabletki
Dla psów: 2,3 mg/5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
Dla kotów: 5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
(3) Maszyna do wyciskania pigułek
https://www.achievechem.com/pill-naciśnij
2. Personalizacja:
Będziemy negocjować indywidualnie, OEM/ODM, bez marki, wyłącznie w celach naukowych.
Kod wewnętrzny: BM-1-112
Oksym milbemycyny CAS 129496-10-2
Główny rynek: USA, Australia, Brazylia, Japonia, Niemcy, Indonezja, Wielka Brytania, Nowa Zelandia, Kanada itp.
Producent: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analiza: HPLC, LC-MS, HNMR
Wsparcie technologiczne: Dział Badań i Rozwoju-4

Molekularny punkt wejścia

Proszek oksymu milbemycyny wiąże się z kanałami chlorkowymi bramkowanymi glutaminianem (GluCl) tylko wtedy, gdy dostanie się do organizmu pasożyta. GluCl to rodzaj kanału jonowego, który występuje tylko w komórkach nerwowych i mięśniowych bezkręgowców. Zwykle kanały te otwierają się tylko wtedy, gdy w mózgu obecny jest glutaminian. Z drugiej strony oksym milbemycyny wiąże się z określonym miejscem allosterycznym w tych kanałach i całkowicie je otwiera, nawet po wyeliminowaniu transmisji glutaminianu. Tej wymianie zdań nie będzie końca. Według badań opublikowanych w literaturze parazytologicznej, makrocykliczne laktony, takie jak oksym milbemycyny, wiążą się bardzo silnie i niełatwo rozrywają wiązania. Dzięki temu efekt jest mocny i-trwały.

Dlaczego ta aktywacja jest nieodwracalna u pasożytów

Pasożyt nie może kontrolować przepływu jonów przez błonę nerwową, gdy kanał się zamknie. Złącze nerwowo-mięśniowe, w którym nerwy i mięśnie rozmawiają ze sobą, zostaje wypełnione jonami chlorkowymi. Bezkręgowce, w przeciwieństwie do ssaków, w dużym stopniu zależą od kanałów GluCl do kontrolowania swoich mięśni. Proszek oksymu milbemycyny może powodować to zaburzenie, nie powodując podobnych uszkodzeń u psów, kotów lub ludzi, ponieważ te ścieżki nie istnieją w układach nerwowych zwierząt. Jego bezpieczeństwo w zastosowaniach weterynaryjnych opiera się na jego zdolności do selektywnego działania na określone komórki.

Kaskada jonowa, która unieszkodliwia pasożyta

Kiedy kanały chlorkowe bramkowane- glutaminianem otwierają się, nie można ich ponownie zamknąć. Dzięki temu jony chlorkowe przedostają się do komórki z niezwykle dużą szybkością. Ładunek elektryczny błony komórkowej ulega znacznym zmianom z powodu szybkiego przypływu jonów. Neuron ma starannie zrównoważony potencjał spoczynkowy, który jest niewielkim ładunkiem ujemnym wewnątrz komórki w porównaniu z jej otoczeniem. Kiedy zbyt wiele ujemnie naładowanych jonów chlorkowych dostanie się do ogniwa, jego wnętrze stanie się jeszcze bardziej naładowane ujemnie. Nazywa się to hiperpolaryzacją.

Hiperpolaryzacja jest straszna dla komunikacji nerwowej. Potencjały czynnościowe to krótkie impulsy elektryczne, które przemieszczają się wzdłuż włókien nerwowych i umożliwiają neuronom komunikację między sobą.

Potencjały czynnościowe nie mogą wystąpić, gdy potencjał błony spadnie zbyt daleko poniżej progu wyzwalania. W neuronie panuje cisza. Ta cisza jest jak śmierć dla pasożyta, który potrzebuje nerwów i mięśni, aby cały czas ze sobą rozmawiać, aby się poruszać, jeść i rozmnażać.

Dowody potwierdzające z badań farmakologicznych

Naukowcy badający farmakodynamikę makrocyklicznych laktonów odkryli, że wielkość napływu chlorków jest bezpośrednio powiązana z liczbą zgonów pasożytów. W przypadku stosowania w dawkach terapeutycznych, takich jak tabletki 2,3 mg, 5,75 mg, 11,5 mg i 23,0 mg dla psów,

proszek oksymu milbemycynyosiąga stężenie w osoczu wystarczająco wysokie, aby utrzymać aktywację kanału GluCl tak długo, jak lek pozostaje w organizmie. Substancja chemiczna osiąga najwyższe stężenie w tkance tłuszczowej 4–8 godzin po przyjęciu doustnym. Dlatego ma solidne 30-dniowe okno ochronne.

Od cichych neuronów do nieruchomych pasożytów

Hiperpolaryzacja neuronów nie tylko spowalnia pasożyta; odbiera mu całą zdolność do wspólnego poruszania się. Aksony nerwowo-mięśniowe u robaków i stawonogów zależą od szybkich, powtarzających się sygnałów elektrycznych, które utrzymują napięcie mięśni i pozwalają im się poruszać. Kiedy te komunikaty ustają, komórki mięśniowe nie otrzymują żadnych wskazówek, jak się kurczyć. Pasożyt przechodzi w stan zwany paraliżem wiotkim, co oznacza, że ​​przestaje się poruszać, czy tego chce, czy nie.

Ten paraliżujący efekt można zaobserwować u wielu organizmów docelowych. Kiedy mikrofilarie nicieni sercowych dostają się do krwioobiegu, tracą zdolność poruszania się i nie mogą przedostać się do nowych miejsc w tkankach.

Glisty i tęgoryjce żyjące w jelitach nie mogą trzymać się ściany jelita, pozostać na miejscu ani rozmnażać się. Roztocza nie mogą już przebijać się przez górne warstwy skóry. Przyczyna biochemiczna jest taka sama dla wszystkich typów pasożytów: otwarcie kanałów GluCl, których nie można ponownie zamknąć, co zatrzymuje sygnały nerwowe.

Obserwacje kliniczne potwierdzające mechanizm

Ten obraz molekularny potwierdzają weterynaryjne dane kliniczne. Badania na psach, którym podano oksym milbemycyny, wykazały, że mikrofilarie zaczynają opuszczać krwioobieg w ciągu kilku godzin od podania leku. W ciągu 48 do 72 godzin od podania liczba jaj glisty i tęgoryjca w kale gwałtownie spada.

W ciągu 72 godzin od przestrzegania właściwych planów leczenia liczba roztoczy u osób z świerzbem sarkoptycznym spada o ponad 95%. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich wyników jest większe w przypadku leku blokującego funkcjonowanie nerwów na poziomie kanałów nerwowych niż w przypadku leku, który po prostu zakłóca szlaki metaboliczne.

Brak kanałów GluCl u ssaków

Z leczniczego punktu widzenia najciekawsza rzeczproszek oksymu milbemycynyjak bardzo jest selektywny. Kanały chlorkowe bramkowane-glutaminianem nie występują u ssaków, takich jak psy, koty i ludzie. U ssaków hamujące kanały chlorkowe nazywane są kanałami bramkowanymi GABA- i mają inną strukturę sposobu łączenia. Oksym milbemycyny dobrze wiąże się z kanałami GluCl, ale nie oddziałuje w znaczący sposób z kanałami bramkowanymi GABA-w ilościach terapeutycznych. Ta różnica w strukturze jest głównym powodem, dla którego związek ten nie stwarza dużego ryzyka neurologicznego dla kręgowców.

Bariera-krew i mózg jako dodatkowa ochrona

Bariera krew-mózg chroni tkankę nerwową kręgowców nawet wtedy, gdy oksym milbemycyny do niej dotrze. U zwierząt z działającym genem MDR1 (ABCB1) substancja chemiczna nie przenika zbyt dobrze przez tę barierę. Z tego powodu jest to dobry wybór dla ras takich jak collie, które mają geny MDR1 utrudniające lekom opuszczanie centralnego układu nerwowego. Struktura farmakokinetyczna oksymu milbemycyny sprawia, że ​​jest on bezpieczniejszy dla wrażliwych ras niż starsze leki z klasy awermektyny.

Pełna sekwencja eliminacji pasożytów

Rozsądny łańcuch zdarzeń molekularnych prowadzi od zażycia leku do śmierci robaka. Oksym milbemycyny wchłania się przez układ pokarmowy, krąży we krwi i dociera do tkanek pasożyta w ilościach zbyt dużych, aby mogła zadziałać regulacja kanału GluCl. Nie możesz zamknąć kanałów. Komórka nerwowa jest wypełniona chlorkiem. Zaczyna ulegać hiperpolaryzacji. Potencjały czynnościowe ustają. Mięśnie tracą kształt. Pasożyt nie może się poruszać, odżywiać, rozmnażać ani uciekać przed układem odpornościowym. Układ odpornościowy i funkcje organizmu żywiciela,-takie jak perystaltyka jelit, przepływ krwi i pielęgnacja,-następnie pozbywają się pasożytów, gdy nie mogą wykonywać swojej pracy.

Dlaczego z tego mechanizmu wynika-szeroka skuteczność?

Proszek oksymu milbemycyny działa na szeroką gamę pasożytów bez konieczności stosowania różnych procesów dla każdego typu, ponieważ struktura kanałów GluCl jest taka sama u wielu grup bezkręgowców. Nicienie, pajęczaki (takie jak roztocza) i larwy owadów (takie jak pchły) korzystają z tego samego typu kanałów, chociaż specyficzne podjednostki kanałów, których używają, są różne. Kształt cząsteczek leku pozwala na interakcję z tymi różnicami z wystarczającym powinowactwem, aby mieć działanie przeciwpasożytnicze zarówno w stadiach larwalnych, jak i dorosłych różnych gatunków. Ponieważ może współpracować z wieloma różnymi lekami, jest użytecznym związkiem zarówno w przypadku produktów zawierających pojedynczy-lek, jak i produkty złożone.

Proszek oksymu milbemycynyuszkadza komórki nerwowe pasożyta w dokładnie-znany sposób: wiąże się trwale z kanałami chlorkowymi bramkowanymi glutaminianem-, zalewając je jonami chlorkowymi, powodując, że błona nerwowa jest bardziej naładowana ujemnie i zatrzymując całą komunikację nerwów-z-mięśniami. Ponieważ ssaki nie mają docelowego kanału w swoim układzie nerwowym, pasożyty ulegają paraliżowi i umierają, ale ssaki, którymi żyją, są bezpieczne. Dzięki temu mechanizmowi lek działa przeciwko szerokiej gamie pasożytów i dlatego jest bezpieczny dla psów, kotów i ras wrażliwych.

W Bloomtechz sprzedajemy-proszek oksymu milbemycyny klasy farmaceutycznej. Nasze przetwarzanie posiada certyfikat GMP-i opiera się na ponad 12-letnim doświadczeniu w syntezie organicznej. Nasza fabryka posiada atesty amerykańskiej-FDA, UE-GMP, PMDA i CFDA, co oznacza, że ​​każda partia spełnia najsurowsze międzynarodowe standardy. Pomożemy Ci w realizacji Twojego projektu, od skali laboratoryjnej po produkcję masową, niezależnie od tego, czy potrzebujesz proszku API, tabletek o niestandardowych-dawkach czy preparatów OEM. Nasze zespoły badawczo-rozwojowe i kontroli jakości są tu dla Ciebie. Jako prawdziwy dostawcaproszek oksymu milbemycyny, mamy klientów w USA, Japonii, Niemczech, Australii i innych miejscach. Skontaktuj się natychmiast z Bloomtechz, aby przekonać się, jak bardzo różni się nasza jakość, dokładność i niezawodność.

Wyślij nam wiadomość na adresSales@bloomtechz.com.

1. Cully, DF, Vassilatis, DK, Liu, KK, Paress, PS, Van der Ploeg, LH, Schaeffer, JM i Arena, JP (1994). Klonowanie kanału chlorkowego wrażliwego na awermektynę-glutaminian-z Caenorhabditis elegans. Natura, 371(6499), 707–711.

2. Geary, TG, Sims, SM, Thomas, EM, Vanover, L., Davis, JP, Winterrowd, Kalifornia i Thompson, DP (1993). Haemonchus contortus: iwermektyna-wywoływała paraliż gardła. Parazytologia eksperymentalna, 77 (1), 88–96.

3. Prichard, RK, Ménez, C. i Lespine, A. (2012). Moksydektyna i awermektyny: pokrewieństwo, ale nie tożsamość. International Journal for Parasitology: Narkotyki i oporność na leki, 2, 134–153.

4. Wolstenholme, AJ i Rogers, AT (2005). Kanały chlorkowe bramkowane-glutaminianem i sposób działania środków przeciwrobaczych zawierających awermektynę/milbemycynę. Parazytologia, 131 (suplement), S85 – S95.

5. Campbell, WC (red.). (1989). Iwermektyna i Abamektyna. Springer-Wyd.

6. Lespine, A., Ménez, C., Bourguinat, C. i Prichard, RK (2012). P-Glikoproteiny i inne transportery oporności wielolekowej w farmakologii leków przeciw robakom: perspektywy odwrócenia-zależnej od transportu oporności na środki przeciw robakom. International Journal for Parasitology: Narkotyki i oporność na leki, 2, 58–75.