Jakie jest wskazanie pasyreotydu?

Pasyreotyd to nowy analog somatostatyny, który zyskał duże zainteresowanie w dziedzinie endokrynologii ze względu na swoje unikalne właściwości farmakologiczne i potencjalne zastosowania terapeutyczne. Jako syntetyczny cykloheksapeptyd, pasyreotyd wywiera swoje działanie poprzez wiązanie się z receptorami somatostatyny (SSTR) w różnych tkankach organizmu i aktywowanie ich. W tym wpisie na blogu omówione zostaną główne wskazania produktu, koncentrując się na jego zastosowaniu w leczeniu choroby Cushinga, akromegalii i nowotworów neuroendokrynnych.

Gruczolak przysadki wydzielający adrenokortykotropik (ACTH) powoduje nadmierną emisję kortyzolu w chorobie Cushinga, która jest rzadkim problemem endokrynologicznym. Wiele skutków ubocznych, na przykład przyrost masy ciała, zmęczenie, zaniki mięśni, nadciśnienie i nieprawidłowości metaboliczne, wynika z podwyższonego poziomu kortyzolu. Okazała się obiecującą opcją leczenia choroby Cushinga, szczególnie u pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem lub nie kwalifikuje się do leczenia.

Zasadność stosowania produktu w chorobie Cushinga wykazano na podstawie kilku podstaw klinicznych. W kluczowym badaniu III fazy wykazał lepsze działanie niż placebo, znacząco obniżając poziom wolnego kortyzolu w moczu (UFC), kluczowego wskaźnika aktywności choroby. Do przeglądu włączono 162 pacjentów ze stałą lub nawracającą chorobą Cushinga po zabiegu medycznym lub ponownie pacjentów, którym nie zalecono leczenia. Każdy pacjent otrzymywał 600 mg lub 900 mg pasyreotydu dwa razy na dobę lub placebo. Po pół roku 15% pacjentów w pakiecie pasyreotydu 600 µg i 26% w opakowaniu 900 µg osiągnęło normalizację UFC, co różniło się od 0% w przypadku fałszywego pakietu leczenia.

Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo pasyreotydu w chorobie Cushinga były przedmiotem przedłużonych badań. W 5-rocznym badaniu kontrolnym badania III fazy, 35% pacjentów leczonych pasyreotydem osiągnęło trwałą normalizację UFC, przy medianie czasu do pierwszej normalizacji UFC wynoszącej 5,5 miesiąca. Skupienie wykazało również znaczną poprawę w zakresie objawów klinicznych choroby Cushinga, takich jak utrata masy ciała, obniżenie ciśnienia krwi i większe zadowolenie osobiste.

Produkt może w znaczący sposób wpłynąć na zaburzenia metaboliczne i sercowo-naczyniowe związane z chorobą Cushinga, pomimo jego bezpośredniego wpływu na wydzielanie kortyzolu. Nadmiar kortyzolu może wywołać insulinooporność, dyslipidemię i przedłużone zaburzenia sercowo-naczyniowe. Normalizując poziom kortyzolu, może pomóc w dodatkowym tworzeniu asymilacji glukozy, profilach lipidowych i dobrostanie układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobą Cushinga.

Uważa się, że duża sympatia produktu do podtypu 5 receptora somatostatyny (SSTR5), który wyjątkowo objawia się w gruczolakach przysadki mózgowej wydzielających ACTH, jest składnikiem, dzięki któremu produkt jest skuteczny w chorobie Cushinga. Oferuje specyficzne podejście do radzenia sobie z tą trudną chorobą, skupiając się szczególnie na SSTR5, który ma zdolność poważnego tłumienia emisji ACTH i standaryzacji poziomu kortyzolu.

Należy zauważyć, że chociaż jest to zdecydowana decyzja dotycząca leczenia zakażenia Cushinga, może nie być odpowiednia dla wszystkich pacjentów. Najbardziej powszechnie postrzeganym opóźnionym następstwem związanym ze stosowaniem pasyreotydu jest hiperglikemia, która występuje w związku z jego hamującym wpływem na uwalnianie insuliny. W trakcie leczenia produktem może być konieczne dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie procedury podawania, takie jak zmiana porcji lub rozpoczęcie podawania leków przeciwcukrzycowych.

W podsumowaniu,Pasyreotydwykazał znaczną skuteczność w leczeniu choroby Cushinga, zapewniając pacjentom, którzy ponieśli porażkę lub nie kwalifikują się do leczenia, ważną alternatywę. Przypisany mu instrument ruchu, za pośrednictwem uruchomienia SSTR5, uwzględnia solidne zamaskowanie uwalniania ACTH i normalizację poziomu kortyzolu. Chociaż podawanie hiperglikemii wywołanej pasyreotydem wymaga starannego rozważenia, długoterminowe korzyści z jego stosowania w postaci poprawy wyników klinicznych i zapewnienia pacjentom z chorobą Cushinga osobistej satysfakcji są głęboko zakorzenione.

Nadmierna emisja substancji chemicznych (GH), zwykle powodowana przez gruczolaka przysadki wydzielającego GH, jest jednym z interesujących problemów endokrynologicznych, znanych jako akomegalia. Cechy charakterystyczne akromegalii, takie jak większe dłonie i stopy, grubsze elementy twarzy oraz kluczowe niedogodności, takie jak cukrzyca i zakażenie układu krążenia, zostały osiągnięte poprzez rozszerzone tworzenie insulinopodobnego czynnika rozwoju 1 (IGF-1). Zostało to rozważany jako potencjalny sposób leczenia akromegalii, szczególnie u osób, które nie mogą przyjmować standardowych analogów somatostatyny, takich jak oktreotyd i lanreotyd, lub są nadmiernie wrażliwe.

Skuteczność produktu w leczeniu akromegalii została oceniona w szeregu badań klinicznych. Kontrastuje to z leczeniem oktreotydem lub lanreotydem u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną akromegalią w badaniu PAOLA w III stopniu zaawansowania. Do przeglądu włączono 198 pacjentów, którzy przyjmowali oktreotyd lub lanreotyd przez około pół roku, ale nie osiągnęli kontroli biochemicznej (stężenie GH poniżej 2,5 g/l i typowe poziomy IGF-1). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej pasyreotyd w dawce 40 mg lub 60 mg co miesiąc lub do grupy, która kontynuowała leczenie oktreotydem lub lanreotydem w najbardziej znaczącym utrzymującym się segmencie.

Po pół roku kontrolę biochemiczną uzyskano u 15,4% pacjentów w zestawie pasyreotydu 40 mg i u 20,0% pacjentów w opakowaniu 60 mg, co różniło się od 0% w silnej grupie wzorcowej . Podobnie wykazało gigantyczne obniżenie poziomów GH i IGF-1, a także przeprojektowanie skutków akromegalii i indywidualnych mierników spełnienia. Wyższa żywotność pasyreotydu w porównaniu z leczeniem oktreotydem lub lanreotydem oraz jego prawdziwy potencjał jako ważnej opcji naprawczej u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną akromegalią potwierdza jego większa żywotność.

PasyreotydUważa się, że szerszy profil wiązania receptora somatostatyny w porównaniu z innymi analogami somatostatyny jest powodem jego skuteczności w akromegalii. Chociaż oktreotyd i lanreotyd na bardzo podstawowym poziomie wiążą się z podtypem 2 receptora somatostatyny (SSTR2), wykazuje on dużą preferencję dla SSTR1 , SSTR2, SSTR3 i SSTR5. podczas gdy oktreotyd i lanreotyd wiążą się z SSTR2 na poziomie podstawowym. Jego zwiększoną skuteczność w tłumieniu poziomów GH i IGF-1, a także jego zdolność do pokonywania oporności na leczenie wyznaczone przez SSTR2- może wspomagać jego rozległy profil ograniczający receptory.

Oprócz wpływu na wydzielanie hormonów może mieć również bezpośrednie działanie antyproliferacyjne na komórki nowotworu przysadki mózgowej. Jest możliwe, że aktywacja wielu podtypów receptorów przez receptory somatostatyny, o których wiadomo, że regulują proliferację komórek i apoptozę, jest przyczyną kontrolowania wzrostu guza i prawdopodobnie zmniejszania jego wielkości u niektórych pacjentów z akromegalią.

Kiedy jednak stosuje się go w leczeniu akromegalii, należy wziąć pod uwagę możliwe skutki uboczne. Podobnie jak w przypadku stosowania leku w leczeniu choroby Cushinga, najbardziej oczywistym działaniem niepożądanym jest zwiększone ryzyko cukrzycy i hiperglikemii. Przyjmuje się, że jest to bezpośredni skutek hamującego działania pasyreotydu na wypływ insuliny, spowodowanego jego dużą skłonnością do SSTR5 przekazywanego komórkom beta trzustki. Aby skutecznie leczyć akromegalię za pomocą produktu, konieczne jest dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i stosowanie odpowiednich strategii postępowania.

Podsumowując, może to być ważna decyzja dotycząca leczenia w przypadku organizacji akromegalii, szczególnie u pacjentów, u których nie udało się uzyskać zadowalającej kontroli leczenia za pomocą standardowych analogów somatostatyny. Jego zwiększoną skuteczność w tłumieniu poziomów GH i IGF-1 oraz kontrolowaniu rozwoju raka można zwiększyć dzięki rozszerzonemu profilowi ​​ograniczającemu receptor somatostatyny i potencjalnym efektom antyproliferacyjnym. Jednakże, w celu poprawy wyników leczenia pacjenta, należy dokładnie rozważyć zwiększone ryzyko hiperglikemii związanej ze stosowaniem pasyreotydu i nim zarządzać.

Guzy neuroendokrynne, czyli NET, to różne nowotwory wywodzące się z komórek neuroendokrynnych znajdujących się w całym organizmie. Ze zdolności tych narośli do wydzielania różnych substancji chemicznych i peptydów może wynikać wiele skutków ubocznych i zaburzeń klinicznych. Analogi somatostatyny są szeroko stosowane w celu kontrolowania objawów i zatrzymywania wzrostu nowotworu w NET. Ze względu na swój charakterystyczny profil wiązania z receptorami i właściwości farmakologiczne okazała się potencjalną opcją leczenia NET.

Różne przesłanki kliniczne odgrywają rolę analizowanego produktu w leczeniu NET. Pacjenci z najnowocześniejszymi NET, u których wystąpiły ruchy chorobowe lub niewłaściwe skutki stosowania oktreotydu w standardowej porcji, byli oceniani w ramach II etapu oceny produktu. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wskaźnik kontroli nowotworu po sześciu miesiącach, który zdefiniowano jako odpowiedź całkowitą, odpowiedź częściową lub stabilną chorobę. Pacjenci przyjmowali 600 mg lub 900 mg pasyreotydu dwa razy dziennie. Przegląd pokazał, w jaki sposób można go zastosować w leczeniu progresywnych NET, zapewniając kontrolę nad rakiem na poziomie 81% i wytrzymałość na swobodne ruchy w środku wynoszącą 11 miesięcy.

Możliwe, że skuteczność produktu w leczeniu NET jest związana z jego szerokim profilem wiązania z receptorem somatostatyny i wysokim powinowactwem do SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR5. Dominujące działanie antyproliferacyjne i przeciwwydzielnicze produktu może wynikać z jego zdolności do skupiania się na licznych podtypach receptorów somatostatyny w wielu NET, w przeciwieństwie do bardziej specyficznych analogów somatostatyny.

Oprócz natychmiastowego działania na komórki nowotworowe może mieć również właściwości immunomodulujące i antyangiogenne, które przyczyniają się do jego działania przeciwnowotworowego. Kolejność receptorów somatostatyny pasyreotydu, które znajdują się w różnych bezpiecznych komórkach, może zmieniać reakcje oporne i udaremniać zaburzenia napędzające rozwój. Wykazano również, że hamując wytwarzanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), ważnego mediatora angiogenezy nowotworu, zmniejsza on również wzrost nowotworu i przerzuty.

Można go wykorzystać w inny sposób niż jako samodzielny specjalista w leczeniu NET. Strategie terapii skojarzonej obejmujące produkt i inne leki celowane, takie jak ewerolimus, inhibitor mTOR lub bewacyzumab, przeciwciało anty-VEGF, wykazały obiecujące wyniki w badaniach przedklinicznych. Metodologie te są obecnie badane we wstępnych badaniach klinicznych. Aby osiągnąć synergistyczne działanie przeciwnowotworowe i pokonać potencjalne składniki opozycji, w tych mieszanych podejściach planuje się wykorzystanie korelacyjnych systemów działania różnych specjalistów.

Tak czy inaczej, zastosowanie produktu w leczeniu NET nie jest pozbawione wyzwań. Podobnie jak w przypadku innych wskazań, najbardziej oczywistym działaniem niepożądanym jest zwiększone ryzyko cukrzycy i hiperglikemii. Jest to szczególnie ważne w przypadku pacjentów z NET, ponieważ nowotwory te często powodują trudności w trawieniu glukozy i zwiększoną insulinooporność. Dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi, wybór właściwych pacjentów i strategie proaktywnego postępowania są niezbędne do zminimalizowania skutków hiperglikemii wywołanej pasyreotydem u pacjentów z NET.

Ponadto nie ustalono jeszcze w pełni dawkowania i schematu stosowania produktu, który najlepiej sprawdza się w leczeniu NET. Opracowano długoterminowe plany tego leku, aby uwzględnić rzadszą organizację i pracowano nad trwałym zakwaterowaniem, podczas gdy w przeglądzie etapu II stosowano dawkowanie dwa razy dziennie. Konieczne są dalsze badania dotyczące długoterminowej żywotności i zdrowia tych definicji w odniesieniu do leczenia NET.

W sumie,Pasyreotydjest potencjalną opcją terapeutyczną dla pacjentów z najnowocześniejszą lub umiarkowaną chorobą, ponieważ wykazał skuteczność w leczeniu narośli neuroendokrynnych. Jego liczne mechanizmy działania, w tym działanie antyproliferacyjne, przeciwwydzielnicze, immunomodulujące i przeciwangiogenne, a także szeroki profil wiązania z receptorem somatostatyny, mogą wyjaśniać jego skuteczność w tym ustawieniu. Niezależnie od tego, najlepsze wykorzystanie produktu w organizacji NET, w tym zapewnienie pacjentowi, procedury dawkowania i dozowanie mieszanki, wymaga dalszego wsparcia klinicznego. W leczeniu pacjentów z NET kontrolowanie hiperglikemii wywołanej pasyreotydem pozostaje ważną koncepcją.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... i Boscaro, M. (2012). 12-miesięczne badanie fazy 3 dotyczące pasyreotydu w chorobie Cushinga. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... i Biller, BM (2017). Długotrwałe leczenie choroby Cushinga pasyreotydem: 5-roczne wyniki otwartego badania stanowiącego kontynuację badania III fazy. Endokrynologiczny, 57(1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... i grupa badawcza Pasireotide C2305. (2014). Pasyreotyd w porównaniu z kontynuacją leczenia oktreotydem lub lanreotydem u pacjentów z niewłaściwie kontrolowaną akromegalią (PAOLA): randomizowane badanie fazy 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... i Pless, M. (2012). Pasyreotyd (SOM230) wykazuje skuteczność i tolerancję w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi opornymi na oktreotyd LAR: wyniki badania fazy II. Rak endokrynologiczny, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... i Öberg, K. (2015). Badanie III fazy pasyreotydu o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z przerzutowymi guzami neuroendokrynnymi i objawami rakowiaka opornymi na dostępne analogi somatostatyny. Projektowanie leków, rozwój i terapia, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... i Strosberg, JR (2015). Badanie kliniczne II fazy pasyreotydu o przedłużonym działaniu u pacjentów z przerzutowymi guzami neuroendokrynnymi. Rak endokrynologiczny, 22(1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Hiperglikemia wywołana pasyreotydem u pacjentów z chorobą Cushinga lub akromegalią. Przysadka mózgowa, 19(5), 536-543.

8. Cuevas-Ramos, D. i Fleseriu, M. (2014). Pasyreotyd: nowa metoda leczenia pacjentów z akromegalią. Projektowanie, rozwój i terapia leków, 8, 227-239.

9. Schmid, HA i Schoeffter, P. (2004). Aktywność funkcjonalna wieloligandowego analogu SOM230 na podtypy ludzkiego rekombinowanego receptora somatostatyny potwierdza jego przydatność w nowotworach neuroendokrynnych. Neuroendokrynologia, 80 (Suppl. 1), 47-50.

10. Mohamed, A., Blanchard, MP, Albertelli, M., Barbieri, F., Brue, T., Niccoli, P., ... i Delpero, JR (2014). Działanie antyproliferacyjne pasyreotydu i oktreotydu oraz handel sst2 w hodowlach ludzkich nowotworów neuroendokrynnych trzustki. Rak endokrynologiczny, 21(5), 691-704.