benzimidazoljest ważnym związkiem heterocyklicznym azotu, który ma szeroki zakres aktywności biologicznych i zastosowań farmaceutycznych. W syntezie organicznej metody syntezy benzimidazolu obejmują głównie:
1. Metoda diazowa:
Metoda diazoniowa jest jedną z tradycyjnych metod otrzymywania benzimidazolu. Jak pokazano na poniższym rysunku, najpierw poddaj nitrobenzen reakcji z aldehydami lub ketonami, aby wytworzyć związki diazowe zawierające grupę acylową, a następnie użyj katalizatorów miedziowych w reakcjach sprzęgania Kanaiji, aby wytworzyć benzimidazol.
Otrzymywanie benzoimidazolu metodą diazoniową jest kłopotliwe, ma duże wymagania co do rozpuszczalników, a warunki reakcji są stosunkowo trudne, więc generalnie nie nadaje się do produkcji przemysłowej i syntezy na dużą skalę.
Poniżej przedstawiono eksperymentalne etapy syntezy diazoniowej benzimidazolu:
Krok 1: Przygotowanie soli azotynowej aniliny:
Weź odpowiednią ilość aniliny (1 mmol) i dodaj ją do 10 ml lodowatego kwasu octowego i 5 ml wody, a następnie powoli dodaj do roztworu azotyn sodu (1 mmol). Po mieszaniu przez 5 minut umieść go w łaźni wodnej o temperaturze 0 stopni, aby kontrolować temperaturę. Podczas reakcji reagenty powinny być utrzymywane w temperaturze poniżej 0 stopni. Kontrolowanie temperatury reagentów ma kluczowe znaczenie, ponieważ azotyn jest niestabilny i łatwo się rozkłada. Po osiągnięciu przez reakcję zadowalającego poziomu azotynu aniliny należy użyć niezwłocznie w następnej reakcji.
Krok 2: Przygotowanie benzenu-1,2-soli diazoniowej:
Benzen{{0}},2-dion (1 mmol) rozpuszczono w roztworze wodorotlenku sodu (1 mmol). Następnie dodać azotyn przygotowany z aniliną i poddawać reakcji w 0 stopniach przez 2-3 godzin do zakończenia reakcji. Podczas reakcji temperatura powinna być kontrolowana poniżej 0 stopni. Po reakcji powstały produkt tworzy ciało stałe, którego strukturę można określić spektroskopowo.
Krok 3: Przygotowanie benzimidazolu:
Weź sól benzenu {{0}},2-diazoniową (1 mmol), dodaj tiooctan dietylu (2 mmol), mieszaj i prowadź reakcję w temperaturze 0 stopni przez 2-3 godzin, aż reakcja kompletny. Po zakończeniu reakcji roztwór reakcyjny wkroplono do zimnej wody z utworzeniem osadu. Po potraktowaniu rozcieńczonym kwasem produkt ekstrahowano chloroformem i osad osuszono nad Na2SO4. Strukturę otrzymanego produktu można analizować metodą spektroskopii NMR.
2. Metoda z rozpuszczalnikiem organicznym:
Metoda rozpuszczalników organicznych jest ekonomiczną i wygodną metodą syntezy benzimidazolu. Najpierw kwas ftalowy i aminofenol są kondensowane przez ciepło w celu wytworzenia 1,2-fenylenodiaminy (tj. o-fenylenodiaminy), a następnie poddawane reakcji przez ogrzewanie w rozpuszczalniku organicznym w celu uzyskania benzimidazolu. Metoda nie wymaga zbyt wielu katalizatorów i warunków reakcji oraz charakteryzuje się prostą obsługą i wysoką wydajnością.
krok:
(1) Zmiażdżyć 2-aminobenzonozimidazol:
Dodaj 2-aminobenzonezimidazol do młyna kulowego i wykonaj mielenie kulowe razem z korpusem młyna kulowego i medium do mielenia kulowego, aż zostanie równomiernie sproszkowane, aby uzyskać proszek wielkości mikrona. Celem rozdrabniania jest zwiększenie powierzchni właściwej 2-aminobenzonozimidazolu, co jest korzystne dla późniejszej reakcji.
(2) Reakcja acylowania:
Dodaj sproszkowany 2-aminobenzonozimidazol i odczynniki kwasu karboksylowego lub bezwodnika do kotła reakcyjnego w określonej proporcji, przepuść gaz obojętny (taki jak azot) i rozpocznij reakcję acylowania w określonej temperaturze. Specyficzne warunki reakcji różnią się w zależności od różnych odczynników i rozpuszczalników. Na ogół temperatura reakcji wynosi od 70-120 stopni C, a czas reakcji wynosi 4-24 godzin.
(3) Wzmocnienie alkaliczne:
Po reakcji dodaj pewną ilość alkaliów (takich jak siarczan sodu, wodorotlenek sodu itp.), Aby przyspieszyć zakończenie reakcji. Ilość dodanej zasady jest na ogół 1-2 razy większa od masy reagenta kwasu karboksylowego lub bezwodnika, a czas reakcji wynosi 10-30 minut.
(4) Separacja i oczyszczanie:
Mieszaninę reakcyjną wlano do rozdzielacza, przepłukano wodą i innymi rozpuszczalnikami, otrzymując mlecznobiały produkt pośredni. Produkt pośredni przeniesiono do wyparki obrotowej i usunięto rozpuszczalnik kontrolując temperaturę i próżnię, otrzymując wstępnie oczyszczony produkt. Na koniec produkt można wysuszyć w eksykatorze, aby otrzymać produkt benzimidazolowy.
Ogólnie rzecz biorąc, proces otrzymywania benzimidazolu w oparciu o metodę rozpuszczalników organicznych jest stosunkowo prosty, należy jednak zwrócić uwagę na dobór warunków reakcji i oczyszczanie produktów pośrednich w trakcie reakcji. Dzięki wielokrotnym testom i optymalizacji można uzyskać benzimidazol o wysokiej czystości.
3. Metoda chlorku cynku:
Metoda z chlorkiem cynku jest również ważną metodą wytwarzania benzimidazolu. W reakcji halobenzenu z mocznikiem powstaje 2-halofenylomocznik, a następnie poddawany reakcji podstawienia z chlorkiem cynku jako katalizatorem w celu wytworzenia benzimidazolu. Katalizator chlorku cynku odgrywa ważną rolę w tej reakcji, co może zwiększyć szybkość reakcji i wydajność.
Etapy metody chlorku cynku są następujące:
3.1. Obróbka wstępna: Zbierz wymagane surowce i odczynniki. Głównymi surowcami do syntezy benzimidazolu są 1,2-fenylenodiamina i substancje acetylowe. Ponadto wymagane są odczynniki, takie jak węglan sodu, chlorek cynku i etanol.
3.2. Przygotuj reagenty: najpierw rozpuść fenylenodiaminę w 10 ml etanolu i mieszaj do całkowitego rozpuszczenia. Następnie do tego dodano 37 procent HCl i mieszano. Dodaj tyle węglanu sodu, aby pH układu reakcyjnego osiągnęło około 7-8, a następnie dodaj etanol.
3.3. Dodaj chlorek cynku: Rozpuść chlorek cynku w odpowiedniej ilości etanolu, a następnie powoli dodaj do reagenta, cały czas mieszając. Temperaturę masy reakcyjnej po dodaniu utrzymywano tak, aby nie przekraczała 30 stopni.
3.4. Reakcja: Mieszaj reagent w temperaturze pokojowej przez 3-6 godzin, aż powstanie produkt. Podczas reakcji może powstać niewielka ilość chlorowodoru, który należy z czasem usunąć.
3.5. Odzyskiwanie produktu: po zakończeniu reakcji roztwór reakcyjny przesącza się przez bibułę filtracyjną, a po filtracji otrzymuje się stały produkt. Produkt ponownie rozpuszczono w 10 ml etanolu i odbarwiono węglem aktywnym, otrzymując czysty produkt.
3.6. Testowanie produktu: testowanie czystości, struktury i właściwości fizycznych produktu, takie jak pomiar jego temperatury topnienia, widma i innych właściwości, w celu ustalenia, czy produkt spełnia wymagania. W rzeczywistej operacji konieczna jest optymalizacja warunków reakcji, w tym temperatury reakcji, czasu reakcji, ilości odczynnika i innych czynników, w celu uzyskania lepszego efektu reakcji i wydajności produktu.
W metodzie benzimidazolu z chlorkiem cynku, chlorek cynku działa jako katalizator wspomagający reakcję kondensacji związków aniliny i acetylu. Benzimidazol wytwarzany tą metodą ma wysoką rozdrobnienie, kontrolę i wysoką wydajność i jest jedną z ważnych metod syntezy benzimidazolu.
4. Metoda katalizy metali:
Metoda katalizowana metalem jest jedną z nowych metod wytwarzania benzimidazolu, a powszechnie stosowane katalizatory metaliczne obejmują pallad, miedź, żelazo i tym podobne. Wśród nich katalizator palladowy jest szeroko stosowany do wytwarzania benzimidazolu. Specyficzna metoda polega na tym, że do układu reakcyjnego dodaje się reagenty, takie jak p-fenylenodiamina i aromatyczny kwas acylomrówkowy, a benzimidazol jest generowany w reakcji utleniania katalizatora palladowego.
4.1. Metoda katalityczna niklu:
Synteza benzimidazolu przy użyciu katalizatora niklowego jest realizowana przez reakcję krzyżowego sprzęgania CN amin aromatycznych poprzez karbonylowe związki pośrednie. Poniżej przedstawiono poszczególne etapy syntezy:
Krok 1: W warunkach zasadowych przygotowuje się wodorotlenki amin aromatycznych i przekształca w donory amin aromatycznych. W reakcji konieczne jest użycie reduktora metalu (takiego jak Zn) w celu redukcji atomu azotu aminy aromatycznej.
Krok 2: Donor i karben (CHCl3/TMF/Ni) zostały dodane do reakcji, a katalizator został zredukowany do Ni(0) przez Ni(CO)4 z utworzeniem karbonylowego związku pośredniego, który został utworzony przez Reakcja addycji z karbenem.
Etap 3: W warunkach ogrzewania i mieszania, półprodukt tworzy odpowiedni związek benzimidazolu poprzez wewnętrzne przeniesienie protonu, a produkt można oczyścić przez ekstrakcję wodną i chromatografię kolumnową.
4.2. Metoda katalizowana palladem:
Wykorzystanie katalizatora palladowego do syntezy Benzimidazolu jest metodą o wysokiej selektywności, wysokiej wydajności i dużej szybkości reakcji. Etapy tej metody są następujące:
Etap 1: Reakcja kondensacji aniliny i kwasu aromatycznego (lub sfunkcjonalizowanego halogenku arylu) w warunkach zasadowych w celu wytworzenia benzamidu kwasu aromatycznego.
Etap 2: dodanie katalizatora palladowego i substancji alkalicznej w celu poddania benzamidowego kwasu aromatycznego reakcji odwodnienia z utworzeniem amidu aromatycznego, a następnie reakcji z aldehydem lub ketonem w celu wytworzenia związku pośredniego zawierającego wiązania NC i CC.
Etap 3: Produkt pośredni jest następnie katalitycznie redukowany za pomocą katalizatora palladowego z wytworzeniem odpowiedniego produktu benzimidazolu.
Podsumowując, katalizowana metalem synteza benzimidazolu ma wiele zalet, takich jak dobra specyficzność, wysoka wydajność, oszczędność i łatwa obsługa. W artykule opisano dwie najczęstsze metody syntezy benzimidazolu: katalizowana niklem i katalizowana palladem. Szczególnie metoda katalizy palladem była szeroko stosowana w przemysłowej produkcji benzimidazolu ze względu na jej zalety w postaci wysokiej selektywności, dużej szybkości reakcji i prostej obsługi.
Ponadto istnieją inne metody syntezy, takie jak reakcja kondensacji naftalenu i mocznika w celu wytworzenia benzimidazolu i tym podobnych. Ogólnie rzecz biorąc, istnieją różne metody syntezy benzimidazolu, a odpowiednią metodę można wybrać zgodnie z różnymi warunkami reakcji i układami reakcji.