Baklofen w proszku CAS 1134-47-0

105 g (0,75 mol) para-chlorobenzaldehydu, 400 ml wody dejonizowanej, 137 g (1,05 mol) acetooctanu etylu, miesza się w temperaturze 15 ~ 20 stopni, powoli wkrapla się 13,2 g (0,1 mola) wodorofosforanu diamonu w 132 ml wodnego roztworu i po kapaniu miesza przez 5 godzin na ogniu konserwację, przesączono, przemyto substancję stałą odpowiednią ilością wody, suszono przez 4 godziny w temperaturze 45 ~ 55 stopni, w wyniku czego otrzymano biały stały związek pośredni II, który bezpośrednio zastosowano w następnym etapie.

420 ml (30 N) wodnego roztworu związku pośredniego II i wodorotlenku potasu miesza się w celu hydrolizy w temperaturze 85–90 stopni przez 2 godziny i identyfikuje się punkt końcowy reakcji identyfikacji cienkowarstwowej (środek wywołujący: octan etylu-eter naftowy=2:3). Po zakończeniu reakcji schładza się do temperatury pokojowej. 400ml dichlorometanu i dodaje 500ml wody dejonizowanej, miesza przez 20 minut, a następnie umieszcza w celu nałożenia warstw. Warstwę organiczną odrzuca się do recyklingu. pH warstwy wodnej doprowadza się do 1~2 za pomocą 6M kwasu chlorowodorowego i następnie umieszcza do filtracji. Substancję stałą przemyto odpowiednią ilością wody. 157 g białego stałego związku pośredniego III otrzymano przez suszenie pod próżnią w temperaturze 55-60 stopni przez 5 godzin, z wydajnością 86.4%, tt: 166,5 ~ 167,3 stopnia,

1H-NMR(500 MHz, CDCl3/TMS, ppm): 8 12,09 (s, 1H), 7,27-7,48 (m, 4H), 3,31-3,54 (m, 1H), 2,47-2,74 (m, 4H).

150 g (0,618 mol) związku pośredniego III i 44,6 g (0,742 mol) mocznika mieszano w temperaturze 130-140 stopni przez 11 godzin i punkt końcowy reakcji zidentyfikowano za pomocą TLC (środek wywołujący: octan etylu -metanol=5:3). Po zakończeniu reakcji, ochłodzono do temperatury pokojowej, zestalono, substancję stałą przemyto odpowiednią ilością wody, przekrystalizowano toluenem i suszono w temperaturze 55~60 stopni przez 5 godzin pod próżnią, otrzymując 130 g białego stałego związku pośredniego III z wydajnością 94,2%, temperatura topnienia: 160,1 ~ 161,2 stopnia, 1H-NMR (500 MHz, CDCI3/TMS, ppm): 8 6,41 (s, 1H), 7,23-7,45 (m, 4H), 3,24-3,45 (m, 1H), 2,30-2,49 (m, 4H).

120 g (0,537 mola) związku pośredniego IV i 600 ml (15 N) wodnego roztworu wodorotlenku sodu miesza się w celu hydrolizy w temperaturze 65–70 stopni przez 1,5 godziny i identyfikuje się punkt końcowy reakcji identyfikacji cienkowarstwowej (środek wywołujący: octan etylu-metanol=3:1). Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej, dodaje 500 ml toluenu i 700 ml wody dejonizowanej, miesza przez 20 minut, a następnie umieszcza w celu nałożenia warstw. Warstwę organiczną odrzuca się do recyklingu, a pH warstwy wodnej doprowadza się do 2–3 stężonym kwasem solnym, następnie umieszcza do filtracji, a substancję stałą przemywa się odpowiednią ilością wody. Suszy przez 5 godzin pod próżnią w temperaturze 55–60 stopni, otrzymując 116 g białego stałego związku pośredniego V, wydajność 89,5%, temperatura topnienia: 170,0–170,9 stopnia, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3/TMS, ppm): 8 6,03 (s, 2H), 7,46-7,66 (m, 4H), 3,31-3,52 (m, 1H), 2,51-2,65 (m, 4H).

Związek pośredni V 110 g (0,455 mol), 3,6 g (0,03 mol) sulfaminianu sodu i 60 ml (9% ~ 12%) świeżo przygotowanego roztworu podbromianu sodu miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze - 5 ~ 0 stopni, powoli ogrzewa do 20 ~ 30 stopni C i miesza przez 20 minut, następnie ponownie ogrzewa do 50 ~ 55 stopni C, utrzymuje w tej temperaturze i miesza przez 20min i koniec reakcji identyfikacji cienkowarstwowej (wywoływacz: n-butanol - lodowaty kwas octowy - woda (4:1:1), po zakończeniu reakcji schładza się do temperatury pokojowej i doprowadza do pH 6~7 za pomocą stężonego kwasu solnego. Po odstawieniu na 5 godzin, odwirowaniu i rekrystalizacji surowego produktu za pomocą izopropanol-woda (1:4), susząc przez 6h pod próżnią w temperaturze 55-60 stopni, otrzymano 77,2g białego stałego baklofenu zgodnego z zastosowaniem klinicznym,Baklofen w proszkuz wydajnością 79,4%, temperatura topnienia: 206,1~207,4 stopnia, zawartość HPLC 99,6%, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3/TMS, ppm): δ: 8,56 (s,1H, CO2H),7,37-7,24(m,4H),3,32-3,28 (m,1H),3,26 (dd,J=15.8, 7,5 Hz,1H),3,1/5 (dd, J=15.8,12 Hz,1H),2,66 (dd, J=12.8,8,3 Hz,1H),2,55 (dd,J=12.8,9 Hz,1H),MS:m/z (M+)214.