Gimeracyl CAS 103766-25-2

(1) Leczenie nowotworów przewodu pokarmowego
Rak żołądka: Jako główny składnik kapsułki Tegio (TS-1), gemostat w połączeniu z tegafurem i ateiracylem jest stosowany w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka. Badanie JCOG9912 wykazało, że mediana czasu przeżycia w grupie Tegio wyniosła 12,5 miesiąca, czyli była lepsza niż 10,1 miesiąca w grupie otrzymującej monoterapię 5-FU.
Rak jelita grubego: Badania III fazy, jako modulator DPD w schemacie FOLFOXIRI, w skojarzeniu z irynotekanem i oksaliplatyną, wykazały współczynnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) wynoszący 65%, czyli o 18% wyższy niż w przypadku tradycyjnych schematów.

(2) Zastosowanie raka trzustki
W terapii skojarzonej gemcytabiną i tigio (terapia GS) gemcytabina wzmacnia efekt synergistyczny utrzymując efektywne stężenie 5-FU. Japońskie badanie GEST potwierdziło, że wskaźnik przeżycia 1 roku w przypadku miejscowo zaawansowanego raka trzustki wzrósł z 42% do 63%.
(3) Badanie innych guzów litych
W badaniach klinicznych II fazy dotyczących raka piersi i nie-drobnokomórkowego raka płuc, gemcytabina w skojarzeniu z kapecytabiną wykazała wskaźnik kontroli choroby (DCR) wynoszący 72%, zwłaszcza u pacjentów z wysoką aktywnością DPD.

(1) Wspólny projekt kapsuł Tigio
Tigafur (FT): Jako prolek 5-FU ulega przemianie w substancję czynną pod wpływem mikrosomalnego CYP2A6 wątroby.
Oxo: rozprowadzany w błonie śluzowej jelit, selektywnie hamuje fosforybozylotransferazę orotanową (OPRT) i zmniejsza toksyczność jelitową.
Jimost: Utrzymanie stężenia 5-FU w osoczu poprzez hamowanie DPD, osiągnięcie równowagi pomiędzy skutecznością i toksycznością przy stosunku molowym trzech składników wynoszącym 1:0,4:1.

(2) Przykład protokołu chemioterapii skojarzonej
S-1+Cisplatyna (schemat SP): w chemioterapii neoadjuwantowej w przypadku raka żołądka ORR osiąga 58%, a wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) wynosi 12%, czyli jest znacznie lepszy niż w przypadku schematu ECF.
S-1+paklitaksel: w przypadku raka żołądka HER2-ujemnego mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) odnotowana w badaniach fazy I/II wynosi 6,8 miesiąca, co stanowi wynik lepszy niż 4,2 miesiąca w przypadku monoterapii paklitakselem.
(3) Zindywidualizowana strategia dostarczania leku
Przewidywanie aktywności enzymów poprzez wykrywanie polimorfizmu genu DPD (takiego jak typ 2A/2A) u pacjentów i kierowanie dostosowaniem dawki Giemstera. Eksperyment UMIN000002345 wykazał, że częstość występowania toksyczności III-IV stopnia w grupie genotypowej spadła z 42% do 23%.

Leczenie nowotworów w podeszłym wieku
U pacjentów w wieku 75 lat i starszych dawkę Tegio dostosowuje się do 40 mg/m² dwa razy na dobę, a Gimostat kompensuje spowolnienie metaboliczne poprzez wydłużenie czasu działania 5-FU. Badanie JGCOG1213 potwierdziło, że skuteczność tego schematu jest równoważna dawce standardowej u pacjentów w podeszłym wieku z zaawansowanym rakiem żołądka, ale częstość występowania neutropenii jest zmniejszona o 15%.

Zastosowanie terapii konwersyjnej
W przypadku przerzutów raka jelita grubego do wątroby połączenie Tegio i bewacyzumabu stosuje się jako schemat chemioterapii translacyjnej, natomiast Gismost sprzyja regresji nowotworu poprzez utrzymanie ekspozycji na lek. Badanie retrospektywne wykazało, że odsetek resekcji R0 wzrósł z 18% do 34%.
Wartość opieki paliatywnej
W przypadku zaawansowanego raka przełyku Tegio może znacznie złagodzić trudności w połykaniu i zwiększyć ocenę jakości życia (EORTC QLQ-OES18) o 27 punktów, co stanowi przewagę nad optymalnym leczeniem wspomagającym.

Nowy szablon projektu proleku
Opracuj dwufunkcyjne cząsteczki proleku, wykorzystując właściwości hamujące DPDGimeracyl. Na przykład, łącząc Giemstera z inhibitorami topoizomerazy poprzez rozszczepialne łączniki, można osiągnąć uwalnianie leku reagujące na mikrośrodowisko guza.
Nanosystem dostarczania leków
Jednoczesne ładowanie Gimostatu i 5-FU na mezoporowate nanocząsteczki krzemionki (MSN) zwiększa celowanie w nowotwór poprzez efekt EPR. Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że stężenie leku w miejscu guza wzrosło 6,8 razy, a poziom kardiotoksycznej troponiny I, wskaźnika, spadł o 45%.

Badanie immunoterapii skojarzonej
Jimost wzmaga polaryzację M1 makrofagów towarzyszących nowotworowi (TAM), wydłużając czas działania 5-FU, a w połączeniu z inhibitorami PD-1 może zwiększać naciek cytotoksycznych limfocytów T. Model przedkliniczny wykazał, że stopień zahamowania wzrostu guza w grupie otrzymującej leczenie skojarzone osiągnął 78%, czyli o 42% więcej niż w grupie otrzymującej monoterapię.

Badania antywirusowe
Doświadczenia in vitro wykazały, że gemostat ma działanie hamujące na polimerazę NS5 wirusa Zika (ZIKV) przy połowie maksymalnego stężenia hamującego (IC50) wynoszącego 12,7 μM i wykazuje synergistyczne działanie przeciwwirusowe w połączeniu z sofosbuwirem.
Badanie działania przeciwbakteryjnego
W przypadku-lekoopornego Staphylococcus aureus Gimostat wywiera działanie przeciwbakteryjne poprzez hamowanie syntazy dihydropteroesanu (DHPS) przy wartości MIC wynoszącej 64 μg/ml. Chociaż jest wyższe niż kliniczne stężenie leku, stanowi nowy cel optymalizacji strukturalnej.

Badania nad chorobami neurodegeneracyjnymi
Wstępne badania wykazały, że gemostat może przekraczać barierę krew-mózg i poprawiać funkcje poznawcze u myszy modelowych z chorobą Alzheimera poprzez regulację metabolizmu tyminy. Konkretny mechanizm jest nadal badany.

Okołooperacyjne leczenie raka żołądka (badanie JCOG1301)
Rozwiązanie: Ceio 80 mg/m ² bid d1-14+Cisplatyna 60 mg/m ² d8q3w x 3 cykle
Wynik: Wskaźnik resekcji R0 wyniósł 83%, wskaźnik 3-letniego DFS wyniósł 62% i w porównaniu z grupą otrzymującą pooperacyjną chemioterapię uzupełniającą wzrósł o 11%
Zarządzanie toksycznością: Dostosowując dawkowanie leku Giemster, toksyczność hematologiczna stopnia III lub wyższego została zmniejszona z 52% do 38%
Terapia konwersyjna w leczeniu przerzutów raka jelita grubego do wątroby (badanie OPUS)
Rozwiązanie: FOLFOXIRI (irinotekan+oksaliplatyna+fluorouracyl)+gemcytabina 9 mg 2 razy dziennie

Wynik: Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) w przypadku przerzutów do wątroby wyniósł 69%, odsetek resekcji R0 wyniósł 34%, a mediana OS wyniosła 33 miesiące

Innowacja: Posłaniec Jimos wydłuża czas działania 5-FU do 48 godzin, wzmacniając jego synergiczne działanie z oksaliplatyną

Terapia neoadjuwantowa raka trzustki (badanie PREOPANC-1)
Schemat: Gemcytabina 1000 mg/m² d1,8,15+Tegio 30 mg/m² bid d1-28 co 4 tygodnie × 3 cykle
Wynik: Częstość resekcji R0 wyniosła 42%, czyli o 18% więcej niż w grupie poddanej prostemu zabiegowi chirurgicznemu, a mediana OS wydłużyła się o 6,3 miesiąca
Mechanizm: Gemcytabina nasila działanie gemcytabiny uszkadzające DNA poprzez utrzymywanie stężenia 5-FU w tkance nowotworowej

Norma dostosowania dawki
Niewydolność nerek: Gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 50 ml/min, dawkę leku Tegio zmniejsza się o 20%
Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z klasą B w skali Child-Pugh, u których AUC gimostatu jest zwiększone o 35%, wymagają ścisłego monitorowania
Strategie zapobiegania i kontroli toksyczności

Toksyczność hematologiczna: Profilaktyczne podawanie G-CSF (PEG rhG CSF 6 mg d2) może zmniejszyć częstość występowania neutropenii IV stopnia z 32% do 8%
Reakcje żołądkowo-jelitowe: W połączeniu z potrójnym schematem leczenia przeciwwymiotnego arypipitanem częstość występowania CINV zmniejszyła się z 68% do 41%
Interakcje leków
Inhibitory CYP2A6 (takie jak cyprofloksacyna): zwiększają konwersję tegafuru i wymagają monitorowania toksyczności związanej z 5-FU
Wzmacniacze fluorouracylu (takie jak metotreksat): mogą nasilać zapalenie błony śluzowej, dlatego należy dostosować kolejność podawania

Rozwój biomarkerów
Utworzenie zestawu do szybkiego wykrywania aktywności DPD w oparciu o stosunek uracylu do dihydrouracylu w moczu pacjenta w celu ustalenia spersonalizowanego leczenia. Obecnie prototypowy produkt wszedł w fazę badań klinicznych.
inteligentny system dostarczania leków
Opracowanie nanocząstek wrażliwych na pH i wykorzystanie gradientu pH mikrośrodowiska guza w celu osiągnięcia zaprogramowanego uwalniania gemcytabiny w miejscu guza. Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że stosunek stężenia leku w nowotworze do stężenia leku w osoczu wynosi 12:1.

Zastosowanie biologii syntetycznej
Konstruowanie linii komórkowych nowotworów z niedoborem DPD za pomocą technologii edycji genów i badanie działania adiuwantowegoGimeracylw usprawnianiu terapii komórkami T CAR-. Eksperymenty in vitro wykazały 2,3-krotny wzrost skuteczności zabijania nowotworu.