Ornidazol CAS 16773-42-5

Działanie farmakologiczne

Produkt ten jest pochodną nitroimidazolu, a jego mechanizm działania przeciwdrobnoustrojowego może polegać na redukcji grup nitrowych w cząsteczkach do grup aminowych w środowisku beztlenowym lub na tworzeniu wolnych rodników, które oddziałują ze składnikami komórkowymi i prowadzą do śmierci drobnoustrojów.

Badania toksykologiczne

Toksyczność po wielokrotnym podaniu: Szczurom podawano dawkę 400 mg/kg/dzień przez 2 kolejne lata i nie miało to wpływu na długość życia zwierząt ani nie powodowało poważnych zmian funkcjonalnych lub morfologicznych. Kiedy psom podawano ciągłą dawkę 250 mg/kg/dzień przez rok, pojawiły się objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, które obserwowano w doświadczeniach na szczurach z pochodnymi nitroimidazolu.
Toksyczność genetyczna: Podobnie jak inne leki nitroimidazolowe, produkt ten ma działanie mutagenne na różne bakterie, ale dominujące testy śmiertelne na ludzkich limfocytach i myszach wykazały, że produkt ten nie ma wpływu na chromosomy komórek ssaków.
Toksyczny wpływ na reprodukcję: w badaniach- wysokich dawek przeprowadzonych na szczurach, myszach i królikach nie stwierdzono znaczącego wpływu na płody i okres okołoporodowy. Szczurom i myszom podawano dawkę 400 mg/kg/dzień, królikom zaś dawkę 100 mg/kg/dzień i nie zaobserwowano żadnego działania teratogennego. Podanie doustne może hamować zdolność rozrodczą samców szczurów, ale w przeciwieństwie do innych związków 5-nitroimidazolowych, produkt ten nie hamuje wytwarzania nasienia. Obecnie nie ma wystarczających i ściśle kontrolowanych danych z badań klinicznych dotyczących kobiet w ciąży. Ze względu na fakt, że badania dotyczące reprodukcji zwierząt nie są w stanie w pełni przewidzieć wpływu leków na człowieka, produkt ten powinien być stosowany w czasie ciąży wyłącznie pod warunkiemOrnidazoljest naprawdę konieczne.
Rakotwórczość: Po podaniu szczurom w dawce 400 mg/kg/dzień przez dwa kolejne lata nie zaobserwowano działania rakotwórczego.

Farmakokinetyka

Obecnie brak jest danych z badań farmakokinetycznych dotyczących wstrzykiwania metronidazolu w Chinach.
Badania farmakokinetyczne metronidazolu opisane w literaturze są następujące:
1) Według 31. wydania Martindale Pharmacopoeia (wydanie z 1996 r.) metronidazol łatwo wchłania się w przewodzie pokarmowym. Pojedyncza dawka 1,5 g doustnie może osiągnąć maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 30 μg/ml w ciągu 2 godzin, które spada do 9 μg/ml po 24 godzinach i 2,5 μg/ml po 48 godzinach. Metronidazol wchłania się także przez pochwę. Według doniesień, po miejscowym zastosowaniu czopków dopochwowych 500 mg metronidazolu przez 12 godzin maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 5 μg/ml.
Okres półtrwania-metrnidazolu w osoczu wynosi 14 godzin, a stopień wiązania z białkami osocza jest mniejszy niż 15%. Jest szeroko rozpowszechniony w tkankach i płynach ustrojowych, w tym w płynie mózgowo-rdzeniowym.
Metronidazol jest metabolizowany w wątrobie i wydalany głównie z moczem w postaci koniugatów i metabolitów, a niewielka ilość jest wydalana z kałem. Donoszono, że stopień eliminacji tego produktu po podaniu doustnym pojedynczej dawki wynosi 85% w ciągu 5 dni, 63% z moczem i 22% z kałem. Wydalanie z żółcią stanowi około 4,1% wydalania metronidazolu i jego metabolitów.
2) Według doniesień z literatury zagranicznej, 30-minutowy wlew dożylny 1 g metronidazolu u zdrowych ochotników ma okres półtrwania t1/2 wynoszący 14,1 ± 0,5 godz., MRT wynoszący 19,4 ± 0,6 godz., współczynnik klirensu osocza wynoszący 50,6 ± 2,1 ml/min i wartość VSS wynoszącą 0,86 ± 0,02 l/kg. W organizmie metabolizowane są dwa główne metabolity, M1 (1- (3-chloro-2-propylo) -2-hydroksymetylo-5-nitroimidazol) i M4 (1-(3-hydroksy-2-hydroksypropylo) -2-metylo-5-nitroimidazol). Stężenia metabolitów M1 i M4 są niższe niż leku oryginalnego, a ich aktywność jest również znacznie niższa niż metronidazolu. Ich cmax wynosi 85 ± 6120 ± 6 ng/ml, a t1/2 wynosi odpowiednio 14,4 ± 1,0 i 15,5 ± 1,2 godziny. Ze względu na klirens leków w wątrobie, stopień klirensu u pacjentów z chorobami wątroby zmniejszy się o 26-48%, a okres półtrwania i wartość MRT wzrosną o 19-38%. Dlatego też należy wydłużyć odstępy między dawkami u pacjentów z chorobami wątroby, aby uniknąć kumulacji leku.
Charakterystyka farmakokinetyczna doustnego metronidazolu w dawce 20 mg/kg podawanego 20 minut przed zabiegiem chirurgicznym u niemowląt w wieku od 1 do 42 tygodni jest zgodna z właściwościami farmakokinetycznymi u dorosłych.

Proces reakcji chemicznej

Optymalizacja procesów i względy środowiskowe

Nowoczesne procesy produkcyjne kładą nacisk na optymalizację warunków reakcji. Na przykład stosuje się niskotemperaturowy-układ katalityczny w celu ograniczenia tworzenia się-produktów ubocznych lub technologię reakcji z ciągłym-przepływem w celu zwiększenia wydajności reakcji. Ponadto szeroko stosowane są technologie odzyskiwania i recyklingu rozpuszczalników w celu obniżenia kosztów produkcji i zminimalizowania zanieczyszczenia środowiska. Na przykład octan etylu i toluen można odzyskać poprzez destylację i ponownie wykorzystać na etapach kondensacji i rekrystalizacji.