Cytrynian Tadalafilu w proszku CAS 171596-29-5

Kluczowe etapy syntezy Tadalafilu obejmują utlenianie pierścienia indolowego i redukcję pierścienia pirydynowego. Na przykład, w procesie konwersji estru metylowego kwasu 3,4-metylenodioksybenzoesowego do indolonu, zastosowanie dwutlenku manganu (MnO₂) jako utleniacza może skutkować utworzeniem resztkowych tlenków manganu o niskiej wartościowości (Mn ∝ O ₄). Dane syntetyczne z pewnej skali laboratoryjnej pokazują, że przy dawce MnO ₂ 1,2 razy większej niż ilość teoretyczna, zawartość resztkowa manganu w produkcie sięga 0,008%. Ponadto w reakcji uwodornienia katalizowanej niklem Raneya zużycie cząstek niklu może spowodować wprowadzenie nanoskali zanieczyszczeń niklowych, a ich biodostępność jest 3-5 razy większa niż w przypadku niklu w masie.

Polifosforan (PPA) jest często stosowany jako środek kondensujący podczas konstruowania szkieletu pirazynoindolowego Tadalafilu. Po reakcji PPA należy usunąć przez przemycie wodą, ale jony fosforanowe (PO ₄3 ⁻) mogą tworzyć nierozpuszczalne osady fosforanowe z jonami wapnia i magnezu. Dane z partii pilotażowej wykazały, że bez optymalizacji warunków przemywania, pozostała ilość fosforanu wapnia w produkcie osiągnęła 0,02%. Ponadto, gdy stosuje się wodorek sodu (NaH) jako zasadę, może wytworzyć się resztkowy chlorek sodu (NaCl), a na jego rozpuszczalność znacząco wpływa temperatura, co ułatwia kapsułkowanie w kryształach produktu podczas-etapów krystalizacji w niskiej temperaturze.

Oczyszczanie półproduktów Tadalafilu często osiąga się poprzez rekrystalizację, ale wybór rozpuszczalnika wpływa bezpośrednio na skuteczność usuwania zanieczyszczeń nieorganicznych. Na przykład, w przypadku stosowania rozpuszczalników mieszanych z etanolem i wodą, jony chlorkowe (Cl ⁻) w wodzie mogą pochodzić z korozji rurociągu lub niepełnej regeneracji żywic jonowymiennych. Zapis partii sporządzony przez firmę farmaceutyczną pokazuje, że jeśli zawartość chloru w źródle wody nie jest kontrolowana, pozostała ilość jonów chlorkowych w rekrystalizowanym produkcie osiąga 0,05%, znacznie przekraczając limit farmakopei (Cl ⁻ mniejszy lub równy 0,01%). Dodatkowo w procesie odzyskiwania rozpuszczalnika mogą zostać wprowadzone zanieczyszczenia krzemowe (z wypełnienia wieży destylacyjnej), a ich ilość resztkowa jest dodatnio skorelowana z liczbą odzysku.

Chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym jest powszechnie stosowaną metodą oczyszczania półproduktów Tadalafilu, ale wypełniacze w postaci żelu krzemionkowego mogą wprowadzać zanieczyszczenia metaliczne, takie jak glin i żelazo. W badaniu porównano widma zanieczyszczeń żeli silikonowych różnych marek i stwierdzono, że zawartość glinu w domowym żelu silikonowym osiągnęła 50 ppm, co spowodowało wzrost pozostałości glinu w produkcie o 0,001%. Ponadto faza ruchoma stosowana w procesie chromatografii (taka jak dichlorometan metanol) może rozpuszczać jony metali na powierzchni żelu krzemionkowego, tworząc rozpuszczalne zanieczyszczenia.

Dobór substancji pomocniczych wpływa bezpośrednio na poziom zanieczyszczeń nieorganicznych w produkcieCytrynian Tadalafilu w proszkupreparaty. Na przykład, jeśli jako wypełniacz stosuje się celulozę mikrokrystaliczną (MCC), wodorotlenek sodu (NaOH) stosowany w procesie produkcji MCC może zatrzymywać jony sodu (NaE). Zawartość sodu w produktach MCC od pewnego dostawcy osiągnęła 0,01%, co spowodowało wzrost zawartości sodu resztkowego w preparacie o 0,002%. Ponadto, gdy jako środek smarny stosuje się stearynian magnezu (MgSt), wahania zawartości magnezu w nim (standardowy zakres 4,0% -5,5%) mogą powodować wprowadzenie zanieczyszczeń magnezowych, a resztkowa zawartość magnezu w określonej partii preparatów może osiągnąć 0,005%.

Wybór materiału sprzętu do przetwarzania preparatu ma kluczowe znaczenie dla kontrolowania zanieczyszczeń nieorganicznych. Na przykład reaktory ze stali nierdzewnej mogą uwalniać jony chromu i niklu w warunkach kwaśnych (takich jak rozpuszczanie kwasu cytrynowego). Dane z długoterminowego monitorowania przeprowadzone przez firmę farmaceutyczną pokazują, że po 5 latach użytkowania resztkowa zawartość chromu w produkcie reaktora ze stali nierdzewnej 316L wzrosła z 0,001% do 0,003%. Ponadto sito stosowane w procesie granulacji na mokro (takie jak sito ze stali nierdzewnej o oczkach 30) może generować cząsteczki metalu w wyniku tarcia, a pozostała ilość jest dodatnio skorelowana z czasem użytkowania sita.