Tofacitinib Powder CAS 477600-75-2

Tofacytinib Powder, którego wzór molekularny to C16H20N6O, masa cząsteczkowa wynosi 312.38 g/mol, CAS 477600 - 75 - 2. Jest to biały do ​​białych stałych, zwykle w postaci proszku lub kryształu, i nie ma oczywistego zapachu ani smaku. Jest to związek lipofilowy, który można rozpuścić w różnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetylosulfotlenk, metanol, etanol, toluen i aceton. Jest to cząsteczka o chiralnym centrum i istnieje jako dwa stereoizomery. Jego obrót optyczny wynosi -90 stopni (C =1, metanol), który należy do substancji leworęcznej. jest nowym, podawanym doustnie małym związkiem do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RA) i innych chorób autoimmunologicznych, takich jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego i łuszczyca. Jest to inhibitor kinazy Janus (JAK), który blokuje wiele szlaków sygnałowych w komórkach, zmniejszając zapalenie i nadaktywne układ odpornościowy.

Tofacytinib, znany również jako cytrynian tofacytynib lub tofacytynib, jest oralnym inhibitorem kinazy Janus (JAK), który wywiera ścieżkę sygnałową SAY SINGAY Anti -.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RA)

 

Tło leczenia:
Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą zapalną chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się zapalną proliferacją tkanki maziowej i postępującym niszczeniem chrząstki stawowej.
Ścieżka sygnałowa STAT JAK - jest silnie wyrażana w tkance maziowej pacjentów z RA i odgrywa ważną rolę w patogenezie RA.
Efekt terapeutyczny:
Tofacytynib hamuje fosforylację JAK, zapobiega fosforylacji STAT, zmniejsza dalszą syntezę cytokin zapalnych i blokuje syntezę i wydzielanie różnych cytokin, takich jak IL - 2, IL-6, IL-7, IL-17, IL-21, IFN-itp.
Hamować proliferację komórek T CD 4+ i rekrutacja innych komórek zapalnych, złagodzić zapalenie maziowe i uszkodzenie stawów u pacjentów z RA oraz poprawiaj objawy kliniczne.

 

Badania kliniczne:
Wiele badań klinicznych potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo tofacytynibu w leczeniu RA.
W miesiącu 6 -, 610 pacjentów z RA, którzy nie zareagowali dobrze na leki przeciw reumatyczne (DMARD) otrzymało tofacytynib (5 mg lub 10 mg, doustnie dwa razy dziennie) lub placebo przez 3 miesiące, a następnie leczenie tofacytynibem. Wyniki wykazały, że po leczeniu tofacytynibem ocena wskaźnika niepełnosprawności w zakresie oceny zdrowia (HAQ-DI) znacznie się poprawiła, wskaźnik odpowiedzi ACR20 znacznie wzrósł, a wynik aktywności choroby znacznie się poprawił.
W międzynarodowym międzynarodowym wieloośrodkowym wieloośrodkowym badaniu międzynarodowym 12 -, randomizowane podwójne -, kontrolowane placebo badanie kliniczne z udziałem 20 szpitali domowych, w sumie 792 pacjentów z aktywnym RA, którzy nie zareagowali dobrze na leczenie DMARDS.

 

Wyniki eksperymentalne pokazały, żeTofacytinib PowderMoże znacząco poprawić stan aktywnych pacjentów z RA, którzy mają słabą odpowiedź na leczenie DMARD, zwiększyć wskaźnik odpowiedzi ACR20, a wraz ze wzrostem dawki czas wzrostu wskaźnika odpowiedzi ACR70 jest rozwinięty.

Plan leków:
Zalecana dawka dla dorosłych wynosi zwykle 5 miligramów dwa razy dziennie. W zależności od odpowiedzi i tolerancji stanu dawka można czasem dostosowywać.
Tofacytynib może być przyjmowany przed lub po posiłku i nie ma na to znacząco żywności.

Łuszczycowe zapalenie stawów (PSA)

 

Tło leczenia:
Łączowe zapalenie stawów jest przewlekłą chorobą zapalną, w której pośredniczy nierównowaga immunologiczna w multi genowym tle genetycznym, charakteryzującym się infiltracją komórek zapalnych, takich jak komórki T, komórki dendrytyczne, makrofagi, naturalne komórki zabójcze i neutrofile.
Pro - cytokina IL-15 jest wysoce wyrażana w dotkniętych obszarach łuszczycy skóry i może indukować wytwarzanie keratynocytów anty-apoptotycznych.
Efekt terapeutyczny:
Tofacytynib, jako inhibitor JAK, może dodatkowo hamować produkcję różnych cytokin, w tym IL -, blokując szlak sygnałowy Jak-Stat, odgrywając ważną rolę w łagodzeniu łuszczycy.

 

Badania kliniczne:
Obecnie dwa z pięciu badań klinicznych fazy III tofacytynibu odniosły sukces u dorosłych pacjentów z ciężką przewlekłą łuszczycą płytki. W porównaniu z grupą kontrolną odsetek pacjentów w grupie tofacytynibu, którzy osiągnęli 75% spadek obszaru łuszczycy i wskaźnika nasilenia (PASI) i odpowiedź „wyczyszczonych” lub „prawie oczyszczona” na globalny wskaźnik oceny lekarza (PGA) został znacznie zwiększony, co wskazuje, że tofacytynib znacząco łagodził stan łuszczycy.
Plan leków:
Zalecana dawka reumatoidalnego zapalenia stawów jest taka sama, czyli 5 miligramów dwa razy dziennie.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC)

 

Tło leczenia:
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego jest przewlekłą, nie - chorobą zapalną wpływającą na jelito, a jej patogeneza nie jest w pełni poznana. Obecnie uważa się, że jest związany z wieloma czynnikami, takimi jak genetyka, środowisko, infekcje mikrobiologiczne i odporność, wśród których mechanizmy immunologiczne odgrywają ważną rolę w patogenezie UC.
Efekt terapeutyczny:
Wiele wyników badań wykazało, że ścieżki sygnałowe Stat JAK1, JAK3 i JAK - odgrywają ważną rolę w występowaniu i rozwoju UC. Tofacytynib zmniejsza zapalenie jelit, łagodzi objawy takie jak biegunka, ból brzucha i krwawienie z odbytnicy poprzez hamowanie tych szlaków.

 

Badania kliniczne:
W badaniu klinicznym Fazy II tygodniowego fazy 8 - pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego UC leczyli tofacytynibem, a grupa leczenia wykazała lepszą odpowiedź kliniczną, remisję kliniczną i naprawę błony śluzowej jelit niż grupa kontrolna. Stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i kalprotektyny kału były znacznie zmniejszone w porównaniu z grupą kontrolną.
Plan leków:
Początkowa dawka może wynosić 10 miligramów dwa razy dziennie przez 8 tygodni i może być dostosowywana do 5 miligramów dwa razy dziennie jako terapia podtrzymująca w oparciu o odpowiedź na leczenie.

Inne choroby

 

Choroba Crohna (CD):
Tofacytynib był również stosowany w badaniach klinicznych w leczeniu choroby Crohna i wykazał pewną skuteczność. Może złagodzić objawy choroby i poprawić jakość życia pacjentów poprzez hamowanie reakcji zapalnych.
W 4-tygodniowym badaniu klinicznym fazy II pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego CD leczono tofacytynibem i w porównaniu z grupą kontrolną stężenia CRP i kalprotektyny kału w grupie leczonej tofacytynibu zostały znacznie zmniejszone.
Łysienie Areata:
Niektóre małe badania kliniczne w skali - wykazały, że tofacytynib może mieć pewną skuteczność w leczeniu łysienia areata. Może promować regenerację włosów i poprawić objawy łysienia pacjentów z areatą.

Mechanizm działania tofacytynibu w leczeniu łysienia areata może być związany z jego hamowaniem szlaku sygnałowego JAK. Ścieżka sygnałowa JAK odgrywa również rolę we wzroście włosów i rozwoju.

 

Hamując kinazę JAK, tofacytynib może regulować wzrost i różnicowanie komórek pęcherzyków włosów, promując regenerację włosów.
Anklujące zapalenie stawów kręgosłupa (AS):
Tofacytynib jest odpowiedni dla dorosłych pacjentów z aktywnym zapaleniem stawu kręgosłupa, szczególnie tych, którzy nie reagują dobrze na odpowiednie leczenie niesteroidowe leki zapalne (0}} (NLPZ).
Badania wykazały, że wyniki aktywności MRI mogą znacznie zmniejszyć zapalenie kręgosłupa (takie jak zapalenie ciała kręgowego i tylnych elementów bocznych). Małe badanie kliniczne w skali - zaobserwowano, że po 12 tygodniach leczenia stopień stanu zapalnego w stawie krzyżowo -biodrowym można skutecznie poprawić (oceniany na podstawie wyniku SPARCC).

Jednak obecnie wskazanie nie zostało oficjalnie zatwierdzone przez organy regulacyjne ds. Narkotyków w chińskim kontynencie, a konkretne zastosowanie musi zostać ocenione przez lekarzy zgodnie z sytuacją pacjenta.

Tofacytinib Powder, znany również jako CP-690.550, jest now a-doustny inhibitor JAK małej cząsteczki wskazany do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych. Różne syntetyczne metody tofacytynibu zostaną szczegółowo przedstawione poniżej.

Powyższe cztery metody zostały zweryfikowane, wśród których pierwotna metoda aminy, metoda związku epoksydowego i metoda sprzęgania redukcyjnego są stosunkowo dojrzałe i łatwe do osiągnięcia dużej produkcji skali - i są głównymi metodami obecnego przemysłowego tofacytynibu tofacytynibu.

Nazwa chemiczna tofacytynibu to (3R, 4R) - 4-metylo-3- (metyl (7H-pirrolo [2,3-d] pirymidyn-4-ilo) amino) piperydyna-1-karboksylanu, jego formuła cząsteczkowa to C16H20N6O, Miecznikowa masa molekularna to 312,38 g/mol. Oznacza to, że tofacytynib składa się z 16 atomów węgla, 20 atomów wodoru, 6 atomów azotu i 1 atomu tlenu.

Struktura molekularna tofacytynibu pokazano na poniższym rysunku:

Z struktury można zobaczyć, że tofacytynib składa się z dwóch głównych jednostek strukturalnych: pierścienia karbazolu i pierścienia pirolopirymidyny. Grupa metyloamino i grupa karboksylanowa są przymocowane do pierścienia karbazolu, który może reagować z innymi związkami przez ugrupowanie kwasu karboksylowego. Pierścień metylopuriny i grupa trimetylopropylamino są połączone z pierścieniem pirolopirymidyny, który można połączyć z innymi ligandami. Grupa metyloamino między karbazolem a pirolopirymidyną stanowi podstawową strukturęTofacytinib Powder.

Tofacytynib jest nowym doustnym inhibitorem JAK małej cząsteczki do leczenia różnych chorób autoimmunologicznych. W tym artykule opisano historię odkrywania tofacytynibu.

1. Ścieżka sygnalizacyjna Jaksa i Jak:

Zanim zagłębić się w proces odkrywania tofacytynibu, musimy zrozumieć ścieżkę sygnalizacyjną Jaki i Jak.

JAK (kinazy Janus) to klasa białek sygnalizacyjnych, które odgrywają kluczową rolę w apoptozie komórki, wzrostu i różnicowaniu. Promują transmisję sygnałów komórkowych poprzez wiązanie ze specyficznymi receptorami błony komórkowej. W szczególności JAK regulują specyficzne dalsze cele, takie jak statystyki (przetworniki sygnału i aktywatory transkrypcji), poprzez aktywność kinazy tyrozynowej, wpływając w ten sposób, wpływając w ten sposób ekspresję genów i funkcję komórki.

Ścieżka sygnałowa JAK wpływa na stan zdrowia ludzkiego i choroby. W normalnych warunkach zapewniają ochronę immunologiczną i promują proliferację i różnicowanie komórek. Jednak w niektórych chorobach JAK i ich odpowiednie czynniki receptora są nienormalnie aktywowane, co wywołuje reakcje niepożądane, takie jak choroby autoimmunologiczne, rak i odpowiedzi zapalne.

Dlatego inhibitory JAKS stały się hotspotem badawczym. Mogą kontrolować reakcję autoimmunologiczną i rozwój choroby, zakłócając szlak sygnałowy JAK, zmniejszyć toksyczne skutki uboczne i uzyskać lepsze działanie terapeutyczne.

2. Proces odkrywania tofacytynibu:

Tofacytynib został pierwotnie odkryty przez naukowców z Pfizer. Początkowo skupili się na JAK3 i jego szlaku sygnałowym, ponieważ JAK3, jako regulator odporności komórkowej, odgrywa kluczową rolę w proliferacji, różnicowaniu i funkcji komórek T, komórek B i komórek NK.

W 2006 r. Naukowcy z Pfizer rozpoczęli badanie farmakologiczne niektórych selektywnych inhibitorów JAK3 i ostatecznie zidentyfikowali tofacytynib jako kandydujący lek do inhibitorów JAK3. Jednak późniejsze ustalenia wykazały, że tofacytynib może wpływać na szlaki sygnałowe JAK1 i JAK2 oprócz hamowania JAK3.

W 2012 r. FDA zatwierdziła tofacytynib jako doustny lek do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Od tego czasu tofacytynib został dalej zbadany i stwierdził, że ma również dobre efekty terapeutyczne w innych chorobach autoimmunologicznych.

3. Właściwości farmakologiczne tofacytynibu:

Tofacytinib Powderma wiele właściwości farmakologicznych i jest podawanym doustnie małym inhibitorem JAK.

Po pierwsze, tofacytynib jest selektywny: przede wszystkim hamuje JAK1 i JAK3 i jest mniej selektywny dla Jak2. Ta selektywność może zmniejszyć niechciane toksyczne skutki uboczne, które zakłócają szlaki JAK2, takie jak płytki krwi i erytropoeze.

Po drugie, tofacytynib można brać doustnie: tofacytynib jest doustnym małym związkiem, który jest łatwy w użyciu i przyjmuje. Jest rozpuszczalny i ma dobrą biodostępność, może być szybko wchłaniany i tworzyć aktywne metabolity w ciele.

Po trzecie, tofacytynib ma szeroki zakres wskazań: udowodniono, że tofacytynib ma dobre efekty terapeutyczne w różnych chorobach autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, wrzodziejące zapalenie jelita grubego i młode zapalenie stawów. Może wpływać na odpowiedź układu odpornościowego i zmniejszyć objawy odpowiednich chorób poprzez kontrolowanie szlaku sygnałowego JAK.

Popularne Tagi: Tofacitinib Powder CAS 477600-75-2, dostawcy, producenci, fabryka, hurtowa, kupna, cena, masa, na sprzedaż