GLP-1 (7-37)to hormon wydzielany przez komórki glukagonu, który wspomaga rozkład glikogenu i glukoneogenezę. Jest polipeptydem złożonym z 30 aminokwasów, o masie cząsteczkowej około 3700 daltonów. W warunkach fizjologicznych ludzki glukagonopodobny peptyd-1 występuje w postaci monomerycznej i ma dwie ważne sekwencje aminokwasów: łańcuch A- składający się z aminokwasów od 1 do 20 i łańcuch B składający się z aminokwasów od 21 do 30. Łatwo rozpuszczalny w wodzie, jego rozpuszczalność w wodzie wynosi 2 mg/ml. Ponadto ludzki glukagonopodobny peptyd-1 można również rozpuścić w buforze fosforanowym o pH 7,4. Bufor fosforanowy ma dobrą stabilność i może pozostać stabilny przez kilka dni w temperaturze pokojowej. Jednakże w warunkach kwaśnych ludzki glukagon podobny do peptydu-1 jest łatwo rozkładany przez enzymy. W stanie naturalnym jest peptydem liniowym. Jednak w pewnych warunkach struktury kołowe mogą tworzyć się poprzez wiązania disiarczkowe.
|
Indywidualne kapsle i korki do butelek:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)to łańcuch skórny złożony z 31 aminokwasów, hydrolizowany z glukagonu trzustkowego wydzielanego przez komórki L- w przewodzie pokarmowym. Jest stymulowany przez fizyczną stymulację pokarmu w jelitach i wydzielanie neuroprzekaźników/nerwów roślinnych podczas karmienia. Ma funkcję promowania wydzielania insuliny, hamowania wydzielania glukagonu trzustkowego i regulowania karmienia.
Glukagon-podobny do peptydu-1 (GLP-1), endogenny hormon jelitowy, odgrywa kluczową rolę w regulacji masy ciała poprzez wielokierunkowy mechanizm. Działa głównie na podwzgórze, modulując sygnały apetytu i hamuje funkcje żołądkowo-jelitowe, takie jak opróżnianie żołądka i wydzielanie kwasu żołądkowego, które synergistycznie zmniejszają spożycie pokarmu i powodują utratę wagi. Poniżej znajduje się przegląd podstawowych mechanizmów regulacyjnych.
Regulacja podwzgórza: równoważenie sytości i głodu
Podwzgórze jest centralnym ośrodkiem homeostazy energetycznej. GLP-1 przenika przez barierę krew-mózg i celuje w kluczowe jądra podwzgórza, regulując dwie przeciwstawne populacje neuronów. Aktywuje neurony POMC do wydzielania -MSH, który przekazuje silne sygnały sytości; jednocześnie hamuje neurony NPY/AgRP, redukując sygnały promujące głód. Ta podwójna regulacja przywraca równowagę układu apetytu, obniżając motywację do jedzenia.
Regulacja przewodu pokarmowego: hamowanie funkcji żołądka
GLP-1 znacznie spowalnia opróżnianie żołądka poprzez regulację mięśni gładkich żołądka, dzięki czemu dłużej zatrzymuje pokarm w żołądku, aby utrzymać trwałe uczucie sytości. Zwiększa to uczucie sytości i ogranicza podjadanie między posiłkami. Zmniejsza także wydzielanie kwasu żołądkowego poprzez hamowanie uwalniania gastryny i aktywności komórek okładzinowych, umiarkowanie spowalniając wchłanianie składników odżywczych i zmniejszając całkowite spożycie energii.
Synergiczny efekt utraty wagi
Efekt redukcji masy ciała GLP-1- opiera się na synergii regulacji apetytu podwzgórza i hamowania żołądkowo-jelitowego. Mechanizmy te łącznie zmniejszają spożycie pokarmu i wchłanianie energii. Badania kliniczne potwierdzają, że długotrwałe stosowanie analogów GLP-1 pozwala osiągnąć znaczną i trwałą utratę masy ciała (5–10% masy wyjściowej) u osób otyłych, przy jednoczesnej poprawie wskaźników metabolicznych, takich jak poziom glukozy we krwi, co podkreśla jego wartość kliniczną w leczeniu otyłości.
Wpływ ludzkiego glukagonu peptydu-1 na ciśnienie krwi: szlak zależny od przedsionkowej skóry moczowej (ANP).
GLP-1 działa naGLP-1 (7-37)receptor na komórkach mięśnia sercowego przedsionków, zwiększając poziomy CAMP i promując translokację błony Epac2, pośrednicząc w ten sposób w uwalnianiu ANP. ANP pośredniczy w rozluźnieniu komórek mięśni gładkich i rozszerzeniu naczyń poprzez CGMP, wspomaga nerkowe wydalanie sodu z moczem i ostatecznie prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi. Wpływ ludzkiego glukagonu peptydu-1 na lipidy we krwi:
Działa na wątrobę
zwiększając utlenianie wątroby B, zmniejszając tworzenie tłuszczu i spożycie kwasów tłuszczowych, zmniejszając w ten sposób stłuszczenie wątroby, zwiększając aktywność makrofagów, zwiększając klirens cholesterolu i ostatecznie zmniejszając tworzenie się VLDL.
Działając na komórki jelitowe
Reguluje wchłanianie lipidów i syntezę chylomikronów na poziomie komórek jelitowych poprzez regulację genów związanych z wychwytem i transportem cholesterolu i kwasów tłuszczowych.
Efekty pośrednie
Ludzki glukagon podobny do peptydu-1 stymuluje wydzielanie insuliny w trzustce, co może hamować lipolizę adipocytów, prowadząc do zmniejszenia poziomu wolnych kwasów tłuszczowych i zmniejszenia produkcji chylomikronów w jelitach. Ludzki glukagon podobny do peptydu-1 hamuje opróżnianie żołądka i zmniejsza wchłanianie glicerolu w jelitach, zmniejszając w ten sposób wytwarzanie chylomikronów.
Ludzki glukagon peptyd-1 hamuje wchłanianie glicerolu poprzez działanie na sygnały jelitowego układu współczulnego, zakłóca ekspresję genów zaangażowanych w wytwarzanie tłuszczu i magazynowanie glicerolu oraz ogranicza tworzenie chylomikronów. Ludzki glukagon podobny peptyd-1 ma pozytywny wpływ na czynność układu krążenia: przez nerki zwiększa wydalanie sodu i diurezę w przypadku przeciążenia sodu i zwiększania objętości, zmniejszając retencję wody i sodu u świń.
Endogenny GLP-1 jest szybko rozkładany w organizmie przez enzym DPP-IV (dikinazę), przy czym półcykl trwa tylko około 2 minut, co wymaga ciągłego wlewu przez 24 godziny, aby spełnić potrzeby leczenia klinicznego.
Aby przezwyciężyć tę wadę, analog GLP-1 (Liraglutyd) poddano dwóm modyfikacjom w oparciu o endogenną strukturę GLP-1: jedna dodała 16-węglowy łańcuch boczny kwasu palmitynowego w pozycji 26, a druga zastąpiła argininę lizyną w pozycji 34. Ta zmiana strukturalna powoduje powolne wchłanianie tkanki podskórnej, czyniąc ją mniej podatną na degradację przez enzymy DPP-V. Okres półtrwania wydłuża się do 13 godzin, a efekt hipoglikemiczny może utrzymywać się do 24 godzin. Tymczasem, ze względu na 97% homologię pomiędzy Liraglutydem i ludzkim GLP-1, rzadko wytwarza on przeciwciała i jest szeroko stosowany w praktyce klinicznej.
MechanizmGLP-1 (7-37)Hipoglikemia zależna od stężenia glukozy we krwi jest związana z zależnością kinazy białkowej A (PKA) od stężenia glukozy poprzez zamykanie kanałów jonowych.
Ludzki glukagonopodobny peptyd-1 wiąże się z receptorem GLP-1 sprzężonym z białkiem G na błonie komórek B, aktywując cyklazę adenozynową (AC) poprzez stymulację białka G. Po aktywacji cyklaza adenylanowa (AC) może katalizować ATP, tworząc cykliczny monofosforan adenozyny (CAMP). CAMP jest drugim przekaźnikiem stymulującym uwalnianie insuliny z komórek B przez GLP-1, a gdy stężenie AMP wzrasta, aktywuje kinazę białkową A (PKA).
Zamknięcie kanałów jonowych potasowych przez PKA zależy od stężenia glukozy i dopiero wtedy, gdy poziom ATP/ADP osiągnie określony poziom, kanały jonowe potasowe mogą zostać zamknięte, pomagając w ten sposób w uruchomieniu szlaku inicjacji. Po uruchomieniu szlaku aktywacji depolaryzacja błony komórkowej uruchamia szlak amplifikacji. GLP-1 może ponadto oddziaływać na szlak amplifikacji, spowalniać inaktywację kanałów jonów wapniowych, wydłużać czas szczytowego stężenia jonów wapnia, zwiększać stężenie jonów wapnia, promować egzocytozę pęcherzyków zawierających insulinę i pomagać w obniżaniu poziomu cukru we krwi. Kiedy stężenie glukozy spada, stosunek ATP do ADP zmniejsza się, przez co nie wystarcza do zamknięcia kanałów potasowych. Niski stosunek ATP do ADP uniemożliwia również skuteczne działanie PKA na kanały potasowe. Nie można uruchomić szlaku inicjacji kanałów potasowych, dlatego insulina nie może zostać uwolniona. Zatem zdolność GLP-1 do dostrzegania zmian w stężeniu glukozy jest prawdziwym, zależnym od stężenia glukozy promowaniem wydzielania insuliny.
GLP-1(7-37)to 31-amino-kwasowy hormon jelitowy inkretynowy (oficjalnie znany jako ludzki glukagonopodobny peptyd-1). Jego właściwości chemiczne obejmują wiele aspektów, takich jak struktura molekularna, stan fizyczny, rozpuszczalność, stabilność i reaktywność. Poniższa analiza skupi się na podstawowych właściwościach chemicznych.
Struktura molekularna i skład
Sekwencja aminokwasów
Sekwencja aminokwasów GLP-1(7-37) to:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (jednoliterowy skrót-) Or
Jego-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly{{1 5}}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (trzy-skrót trzyliterowy).
Sekwencja ta jest połączona wiązaniami amidowymi, tworząc liniowy łańcuch polipeptydowy, który zawiera wiele aminokwasów polarnych (takich jak Ser, Thr) i-niepolarnych (takich jak Leu, Val), co nadaje jej właściwości amfipatyczne.
Wzór cząsteczkowy i masa cząsteczkowa
Wzór cząsteczkowy: C₁₅₁H₂₂₈N₄₀O₄₇
Masa cząsteczkowa: 3355,72 Da (dokładna masa to 3355,666 Da, różne źródła mogą się nieznacznie różnić ze względu na metody obliczeniowe).
Jego masa cząsteczkowa jest umiarkowana i należy do typowych związków peptydowych.
Wartość pH i rozkład ładunku
GLP-1(7-37) zawiera wiele aminokwasów kwasowych (takich jak Glu, Asp) i zasadowych (takich jak Arg, Lys). Oczekuje się, że punkt izoelektryczny (pI) będzie bliski neutralności (konkretną wartość należy wyznaczyć eksperymentalnie). W fizjologicznym pH (7,4) cząsteczka ma ładunek ujemny i może wiązać się z błoną komórkową lub receptorem poprzez oddziaływania elektrostatyczne.
Stan fizyczny i wygląd
Wygląd
GLP-1(7-37) to zazwyczaj biały lub prawie biały stały proszek o czystości większej lub równej 95% (wykrywanej metodą HPLC). Produkt o wysokiej czystości ma postać jednolitego proszku i nie zawiera widocznych zanieczyszczeń ani grudek.
Gęstość i współczynnik załamania światła
Gęstość: Przewidywana wartość to 1,48 ± 0,1 g/cm3 (mogą wystąpić niewielkie wahania ze względu na różnice w postaci kryształów z różnych źródeł).
Współczynnik załamania światła: przewidywana wartość to 1,660 (obliczona na podstawie symulacji struktury molekularnej).
Parametry te odzwierciedlają stopień ścisłego upakowania w stanie stałym i jego właściwości optyczne.
Rozpuszczalność i dobór rozpuszczalników
Rozpuszczalność w wodzie
Rozpuszczalność GLP-1(7-37) w wodzie jest niska (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Warunki kwaśne (pH ≈ 1): Rozpuszczalność Większa lub równa 50 mg/ml (14,90 mM) w 0,1 M HCl. Leczenie-wspomagane ultradźwiękami może jeszcze bardziej poprawić rozpuszczalność.
Warunki neutralne: Rozpuszczalność znacznie spada. Do bezpośredniego przygotowania nie należy używać czystej wody.
Rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych
80% roztwór kwasu octowego w wodzie: Rozpuszczalność Większa lub równa 10 mg/ml (2,98 mM), odpowiednia do eksperymentów wymagających wspomagania rozpuszczalnikiem organicznym.
DMSO: Rozpuszczalność < 1 mg/ml (prawie nierozpuszczalny lub słabo rozpuszczalny). Stosować ostrożnie, aby uniknąć wpływu na aktywność polipeptydu.
Strategie optymalizacji rozpuszczalności
Regulacja pH: Warunki kwaśne (takie jak HCl) mogą rozrywać międzycząsteczkowe wiązania wodorowe, zwiększając rozpuszczalność.
Ultradźwięki-Wspomagane rozpuszczanie: zmniejsza agregację poprzez fizyczne rozbicie, poprawiając skuteczność rozpuszczania.
Stopniowe rozpuszczanie: Najpierw rozpuścić w małej ilości kwaśnego roztworu, a następnie rozcieńczyć do docelowego stężenia.
Stabilność i warunki przechowywania
Stabilność termiczna
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 stopni) może prowadzić do degradacji lub agregacji. Zalecana temperatura przechowywania wynosi -20 stopni i należy unikać wielokrotnego zamrażania i rozmrażania.
Stabilność światła
Należy go przechowywać w ciemności (np. w brązowej butelce lub opakowaniu z folii aluminiowej). Ekspozycja na światło może wywołać reakcje foto-utleniania, uszkadzając strukturę molekularną.
Stabilność chemiczna
Wpływ pH: Jest podatny na hydrolizę w ekstremalnych warunkach pH (takich jak mocne kwasy lub mocne zasady), tracąc swoją aktywność biologiczną.
Wrażliwość na utlenianie: zawiera wiele aminokwasów ulegających utlenieniu (takich jak Met, Trp) i musi być eksploatowany w osłonie gazu obojętnego (takiego jak azot).
Aktywność reakcji i korelacja funkcji biologicznych
Aktywność wiązania receptora
GLP-1(7-37) wywiera swoje działanie poprzez aktywację receptora GLP-1 (GLP-1R). Regiony N--końcowe (His⁷-Glu²¹) i C-końcowe (Lys²⁸-Gly³⁷) są kluczowe dla wiązania receptora. Modyfikacje chemiczne (takie jak połączenie łańcucha kwasu tłuszczowego) mogą wydłużyć jego okres półtrwania, ale kluczowe miejsca muszą pozostać aktywne.
Czułość na hydrolizę enzymatyczną
Jest łatwo rozkładany przez peptydazę dipeptydylową-4 (DPP-4), co powoduje inaktywację. Naturalny GLP-1(7-37) ma okres półtrwania wynoszący zaledwie 1-2 minuty i wymaga modyfikacji strukturalnych (takich jak boczny łańcuch kwasu tłuszczowego liraglutydu) w celu zwiększenia stabilności.
Weryfikacja bioaktywności
Jej zdolność do zwiększania wydzielania insuliny weryfikowana jest w doświadczeniach komórkowych (np. na komórkach INS-1) lub na modelach zwierzęcych (np. eksperyment klamry hiperglikemicznej), potwierdzając bezpośrednią korelację pomiędzy właściwościami chemicznymi a funkcjami biologicznymi.
Często zadawane pytania
Kto nie może przyjmować GLP-1?
+
-
Pacjenci cierpiący na depresję lub zaburzenia odżywiania mogą wymagać dodatkowych przemyśleń przed rozpoczęciem terapii GLP-1. W niektórych przypadkach leki te mogą zaostrzyć problemy ze zdrowiem psychicznym, dlatego ważne jest, aby zająć się tymi schorzeniami podczas leczenia odchudzającego.
Co Ozempic robi z twoją twarzą?
+
-
Szybka utrata masy ciała osiągnięta za pomocą leku Ozempic może zmniejszyć objętość twarzy, powodując luźną skórę, linie i zmarszczki lub zapadnięty wygląd, który staje się bardziej widoczny. Podczas odchudzania należy wziąć pod uwagę kilka czynników, aby zapobiec pojawieniu się twarzy Ozempic. Odwodnienie może nasilić negatywne skutki.
Jaki jest najtańszy sposób na uzyskanie GLP-1?
+
-
Z ubezpieczeniem: jeśli Twój plan obejmuje GLP-1, Twoja płatność będzie najtańszą opcją. Zatwierdzony przez FDA-(cena gotówkowa): generyczny liraglutyd jest obecnie najtańszym agonistą glp 1, który jest w pełni zatwierdzony przez FDA-i dostępny dla pacjentów płacących gotówką.
Popularne Tagi: glp-1 (7-37) cas 106612-94-6, dostawcy, producenci, fabryki, hurtownia, zakup, cena, luzem, na sprzedaż