Substancja P Peptyd CAS 33507-63-0

(1) Narzędzie badawcze dotyczące mechanizmów sygnalizacji neuronowej

Jako ważny neuroprzekaźnik i neuromodulator w organizmie człowieka,substancja p-peptyddziała jako peptyd będący kluczowym narzędziem badawczym do badania podstawowych mechanizmów przekazywania sygnału bólowego i interakcji neuro-immunologicznych. W badaniach skupiających się na nocyceptywnych szlakach sygnałowych substancja P jest wydzielana głównie przez zakończenia nerwów czuciowych. Po swoistym związaniu się z NK1R zlokalizowanym w rogu grzbietowym kręgosłupa, dodatkowo aktywuje kaskady sygnalizacyjne ERK1/2 i p38 MAPK oraz stymuluje syntezę prostaglandyny E2 (PGE2), która ostatecznie wzmacnia i zaostrza sygnały bólowe w układzie nerwowym.

W modelach bólu neuropatycznego ustalonych przez podwiązanie nerwu kulszowego egzogenne podanie substancji p lub jej antagonistów umożliwia badaczom wyjaśnienie mechanizmu hiperalgezji, w której pośredniczy substancja p, zapewniając kontrolowane podejście interwencyjne do analizy szlaków sygnałowych związanych z bólem.

Ponadto substancja p znajduje zastosowanie w badaniach nad regulacją równowagi neuroprzekaźników. Działa synergicznie z neuroprzekaźnikami, w tym dopaminą i glutaminianem, aby uczestniczyć w regulacji funkcjonalnej ośrodkowego układu nerwowego.

Na przykład substancja p może indukować uwalnianie dopaminy w istocie czarnej, podczas gdy jej aktywny fragment Substancja P (1-7) hamuje ten efekt poprzez konkurencyjne wiązanie z NK1R. Za pomocą produktu i jego pochodnych badacze mogą dalej badać zasady regulacyjne sieci neuroprzekaźników, zapewniając istotne wsparcie w badaniach nad fizjologicznymi funkcjami układu nerwowego. Tymczasem substancja p jest również wykorzystywana w badaniach nad rozwojem neuronów, ponieważ reguluje migrację i różnicowanie neuronów oraz ułatwia wyjaśnienie mechanizmów tworzenia obwodów nerwowych.

(2) Narzędzie badawcze dotyczące mechanizmów odporności i stanu zapalnego

Substancja p jest kluczową cząsteczką łączącą układ nerwowy i odpornościowy. Ulega szerokiej ekspresji w komórkach układu odpornościowego, takich jak komórki T, makrofagi i komórki dendrytyczne, i reguluje proliferację i wydzielanie cytokin przez komórki układu odpornościowego poprzez tryb parakrynny i hormonalny, uczestnicząc w całym procesie odpowiedzi immunologicznych. W badaniach nad mechanizmami zapalnymi substancja p pełni rolę podstawowego narzędzia pomagającego badaczom w zdefiniowaniu sieci regulacyjnej reakcji zapalnych.

(3) Narzędzie badawcze dla komórkowych szlaków sygnałowych

Aktywując NK1R,substancja p-peptydwyzwala wiele dalszych szlaków sygnałowych, w tym IP3/DAG, cAMP i Akt, i uczestniczy w różnych procesach fizjologicznych, takich jak proliferacja komórek, apoptoza i różnicowanie. Jest to istotne narzędzie do analizy sieci transmisji sygnału komórkowego. W eksperymentach komórkowych substancję p można zastosować do sprawdzenia funkcji NK1R i jego dalszych szlaków. Na przykład w kardiomiocytach szczura H9C2 wstępne traktowanie 1–10 nM substancją p zwiększa poziom fosforylowanego Akt (p-Akt) i hamuje apoptozę kardiomiocytów indukowaną niedotlenieniem/reoksygenacją-, wyjaśniając rolę szlaku Akt w cytoprotekcji.

Ponadto w badaniach nad COVID-19 potwierdzono, że substancja p bierze udział w procesach patologicznych, w tym w dysfunkcji śródbłonka naczyń i rozregulowanych odpowiedziach immunologicznych. Jego podwyższony poziom może nasilać reakcje zapalne i uszkodzenia tkanek, otwierając nowe kierunki badań w zakresie poznania patogenezy i opracowania strategii terapeutycznych COVID-19. Ponadto substancję p wykorzystuje się w badaniu funkcji komórek odpornościowych w celu zbadania mechanizmu utrzymania homeostazy układu odpornościowego poprzez regulację aktywności komórek odpornościowych.

Ponadto substancja p znajduje zastosowanie w badaniach przesłuchów szlaków sygnalizacyjnych. Promuje różnicowanie mezenchymalnych komórek macierzystych szpiku kostnego do osteoblastów poprzez regulację szlaku Wnt/-kateniny i zwiększa syntezę kolagenu w fibroblastach poprzez szlak TGF- 1/Smad3. Opierając się na tych efektach, badacze mogą dogłębnie zbadać synergistyczny wpływ różnych szlaków sygnalizacyjnych na naprawę tkanek i różnicowanie komórek. Tymczasem strukturalnie zmodyfikowane pochodne substancji p, takie jak światłoczułe analogi SP i PEGylowane SP, umożliwiają precyzyjną czasoprzestrzenną regulację szlaków sygnalizacyjnych, jeszcze bardziej poszerzając zakres jej zastosowań w badaniach szlaków sygnalizacyjnych.

Do chwili obecnej badania i rozwój antagonistów ukierunkowanych na szlak sygnalizacyjny substancji P osiągnęły niezwykły postęp, a wiele potencjalnych leków wykazało znaczące działanie przeciwbólowe w przedklinicznych doświadczeniach na zwierzętach. Co więcej, substancja P odgrywa znaczącą rolę w leczeniu bólu-nowotworowego i ma w tej dziedzinie odrębną wartość badawczą i aplikacyjną. Komórki nowotworu złośliwego, w tym komórki raka piersi i płuc, są zdolne do wydzielania substancji P. Peptyd ten wiąże się z NK1R i dodatkowo wyzwala aktywację osteoklastów, ostatecznie powodując zmiany osteolityczne i nasilając-rakowe objawy bólowe.

Łączne zastosowanie bisfosfonianów i inhibitorów NK1R może znacząco zmniejszyć obszar destrukcji kości, złagodzić ból nowotworowy i obniżyć ryzykosubstancja p-peptyd-pośredniczy w inwazji nowotworu i przerzutach. Ponadto aktywny fragment Substancja P (1-7) może osłabiać przekazywanie sygnału bólowego poprzez antagonizowanie wzmacniającego ból działania substancji p, zapewniając nowe podejście do leczenia bólu. Odpowiednie leki znajdują się wciąż na etapie badań przedklinicznych, jednakże oferują nowe kierunki leczenia nieuleczalnego bólu, takiego jak ból przewlekły i ból nowotworowy.

(2) Zastosowanie terapeutyczne w chorobach zapalnych

Substancja p wywiera dwukierunkowe działanie regulacyjne w odpowiedziach zapalnych, a jej nieprawidłowa ekspresja jest ściśle związana z występowaniem i postępem różnych chorób zapalnych. Strategie interwencyjne ukierunkowane na szlak substancji p zostały zastosowane w badaniach terapeutycznych wielu chorób zapalnych. W zapaleniu jelit (IBD) ekspresja substancji p jest zwiększona w błonie śluzowej jelit pacjentów, co pogarsza stan zapalny jelit poprzez promowanie różnicowania komórek Th17.

Myszy z nokautem NK1R wykazują znacznie obniżony wskaźnik aktywności choroby (DAI) i znacznie poprawioną funkcję bariery jelitowej. Obecnie w badaniach przedklinicznych IBD stosowano antagonistów NK1R, którzy mogą skutecznie zmniejszać poziom czynników zapalnych i łagodzić uszkodzenia zapalne jelit.

W chorobach zapalnych skóry substancja p indukuje uwalnianie histaminy z komórek tucznych skóry, zaostrzając reakcje zapalne i świąd w chorobach takich jak egzema i łuszczyca. Blokowanie szlaku substancji p/NK1R może hamować degranulację komórek tucznych i uwalnianie cytokin, łagodząc w ten sposób objawy.

Ponadto ekspresja substancji P jest znacznie zwiększona w szeregu chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i przewlekłe zapalenie oskrzeli. Modulowanie szlaku sygnałowego substancji P może skutecznie ograniczyć nadmierne reakcje zapalne i spowolnić postęp tych chorób przewlekłych.

(3) Zastosowanie terapeutyczne w chemioterapii-Wywoływane nudności i wymioty

Substancja p jest kluczową cząsteczką pośredniczącą w nudnościach i wymiotach wywołanych chemioterapią (CINV). Wyraża się powszechnie w ośrodku wymiotnym ośrodkowego układu nerwowego i przewodu żołądkowo-jelitowego.

Chemioterapeutyki mogą stymulować uwalnianie substancji P w organizmie, a peptyd ten po związaniu się z receptorami NK1R będzie wywoływał nudności i wymioty. W świetle tego jasnego mechanizmu działania antagoniści NK1R przekształcili się w leki pierwszego rzutu-w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV). Jako reprezentatywny lek, aprepitant może skutecznie blokować połączenie substancji P i NK1R, wywołując w ten sposób wyraźny efekt hamujący zarówno ostre, jak i opóźnione nudności i wymioty wywołane chemioterapią.

Obecnie te środki terapeutyczne są szeroko stosowane w warunkach klinicznych, co znacznie poprawiło ogólną jakość życia pacjentów otrzymujących chemioterapię. Ponadto strukturalnie zmodyfikowane pochodne substancji P mogą jeszcze bardziej zwiększyć zdolność ukierunkowania leku i stabilność molekularną, jednocześnie zmniejszając niepożądane ogólnoustrojowe skutki uboczne, otwierając nowe perspektywy precyzyjnego leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią-. Tymczasem odpowiednie badania potwierdziły, że substancja P uczestniczy również w regulacji nudności i wymiotów pooperacyjnych, a ukierunkowane metody interwencji w przypadku tej choroby są obecnie poddawane dalszym badaniom i weryfikacji.