Kwas mykofenolowy CAS 24280-93-1

Kwas mykofenolowyto związek bioaktywny, który po estryfikacji może znaleźć zastosowanie w medycynie. Odgrywa kluczową rolę w szlaku syntezy puryn de novo jako niekonkurencyjny, odwracalny inhibitor dehydrogenazy monofosforanu inozyny (IMPDH). Pierwotnie opracowany jako lek prekursorowy mykofenolanu mofetylu w celu poprawy jego biodostępności po podaniu doustnym. Mykofenolan mofetylu, obecnie powszechnie znany jako mykofenolan mofetylu (MMF), jest estrową postacią mykofenolanu mofetylu i jest szeroko stosowany w praktyce klinicznej.

Zastosowanie w dziedzinie przeszczepiania narządów jest jednym z jego najważniejszych zastosowań. Po przeszczepieniu narządu narządy obce, które nie należą do pierwotnych tkanek organizmu ludzkiego, mogą stymulować układ odpornościowy i powodować miejscowy stan zapalny, prowadząc do reakcji odrzucenia. Hamując proliferację i aktywność limfocytów T i B, atak układu odpornościowego zostaje zmniejszony, skutecznie zapobiegając reakcjom odrzucenia.

(2) Przeszczep serca, płuc, wątroby i innych narządów: Oprócz przeszczepu nerek jest on również szeroko stosowany w pooperacyjnej terapii immunosupresyjnej serca, płuc, wątroby i innych narządów. Może także zmniejszać reakcje odrzucenia i poprawiać przeżywalność przeszczepionych narządów. Można go stosować nie tylko w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządu, ale można go również stosować w leczeniu różnych chorób autoimmunologicznych. Choroby te zazwyczaj objawiają się jako choroby przewlekłe, które wymagają-długoterminowego leczenia i leczenia.

(2) Zespół Sjogrena: Zespół Sjogrena jest przewlekłą zapalną chorobą autoimmunologiczną, obejmującą głównie gruczoły zewnątrzwydzielnicze, zwłaszcza gruczoły ślinowe i łzowe. Może skutecznie złagodzić nieprzyjemne objawy, takie jak suchość w ustach i oczach u pacjentów, tłumiąc nieprawidłowy atak układu odpornościowego na gruczoły zewnątrzwydzielnicze i zmniejszając zapalenie gruczołów i nieodwracalne uszkodzenia.

(3) Reumatoidalne zapalenie stawów: Można go również stosować jako leczenie uzupełniające reumatoidalnego zapalenia stawów, przewlekłej choroby autoimmunologicznej charakteryzującej się zapaleniem stawów. Poprawia jakość życia pacjentów poprzez swoiste hamowanie nieprawidłowej proliferacji i aktywności limfocytów T i B, zmniejszając w ten sposób zapalenie stawów, obrzęk i uszkodzenie tkanek oraz opóźniając postęp zmian chorobowych stawów.

(4) Inne choroby autoimmunologiczne: oprócz wyżej-wymienionych chorób można go również stosować w leczeniu różnych innych chorób autoimmunologicznych, takich jak pęcherzyca zwykła, oporny na leczenie toczeń rumieniowaty układowy, nefropatia immunoglobuliny A, zapalenie małych naczyń i łuszczyca. Leczenie tych przewlekłych chorób autoimmunologicznych zwykle wymaga-długoterminowego, regularnego podawania leków, a w trakcie leczenia konieczne jest ścisłe monitorowanie zmian stanu pacjenta i możliwych działań niepożądanych, aby odpowiednio dostosować dawkowanie. Oprócz działania immunosupresyjnego ma ono także szerokie-działanie, takie jak działanie przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze, przeciwbakteryjne i przeciwnowotworowe. Te cechy sprawiają, że jest on potencjalnie cenny w leczeniu różnych chorób.

(2) Działanie przeciwgrzybicze: Ma również pewne działanie hamujące na niektóre grzyby chorobotwórcze i może być stosowany jako pomoc w leczeniu infekcji wywołanych przez te grzyby. Należy jednak zauważyć, że jego działanie przeciwgrzybicze jest stosunkowo słabe i zwykle należy je łączyć z innymi-lekami przeciwgrzybiczymi o wysokiej skuteczności, aby osiągnąć pożądany efekt terapeutyczny.

(3) Działanie antybakteryjne: Ma również pewne działanie hamujące na niewielką liczbę określonych bakterii, ale jego spektrum antybakteryjne jest stosunkowo wąskie i nie jest skuteczne wobec większości powszechnych bakterii chorobotwórczych. Dlatego w leczeniu klinicznym infekcji bakteryjnych zwykle stosuje się go jako lek w terapii uzupełniającej, aby pomóc w poprawie efektu terapeutycznego.

(4) Działanie-przeciwnowotworowe: przeprowadzone w ostatnich latach odpowiednie badania wykazały, że ma on potencjalną wartość aplikacyjną w leczeniu niektórych typów nowotworów. Wywiera działanie-przeciwnowotworowe, specyficznie hamując nieprawidłową proliferację i aktywność komórek nowotworowych oraz indukując apoptozę komórek nowotworowych. Jednakże ze względu na specyficzny zakres zastosowania, optymalne dawkowanie i rzeczywisty efekt terapeutyczny w leczeniu nowotworów nadal potrzebne są dalsze-dokładne badania i badania kliniczne.

Absorbować

Metabolizować

MPA jest metabolizowany przez glukozylotransferazę difosforanu urydyny (UGT) do nieaktywnego glukuronidu mykofenolanu (MPAG). Wątroba jest najbardziej aktywnym organem UGT i głównym miejscem metabolizmu MPA.

Bullingham i in. stwierdzili, że w ciągu 1 godziny po podaniu leku stężenie MPAG w osoczu było jednocześnie niższe niż stężenie MPA, ale później było kilkukrotnie wyższe. Średnia wartość MPAGt1/2 jest podobna do MPA, podczas gdy całkowite MPAGAUC jest cztery do pięciu razy wyższe niż MPA i odpowiednio, jego średni współczynnik klirensu z osocza jest cztery do pięciu razy niższy niż MPA.

Pod koniec lat 90. Shipkova i in. wyizolowali dwa inne metabolity MPA z krwi biorców przeszczepów: kwas acyloglukonowy kwasu mykofenilowego (AcMPAG) i kwas fenyloglukonowy kwasu mykofenilowego (MPAG1s). MPAG1 nie mają działania hamującego na IMPDH i nie uczestniczą w odpowiedziach immunologicznych; Doświadczenia in vitro wykazały, że AcMPAG może hamować rekombinowaną ludzką IMPDH typu II (rh IMPDH-II) i hamować proliferację limfocytów (3,4). Z drugiej strony AcMPAG może kowalencyjnie wiązać się z białkami osocza i innymi makrocząsteczkami, co uważa się za ich mechanizm immunologiczny i toksyczny.

Krążenie jelitowo-wątrobowe

Białko 2 związane z opornością wielolekową (MRP2) ulega ekspresji na powierzchni komórek wątroby, a jego funkcją jest wydalanie endogennych koniugatów i metabolitów leków do żółci. Kobayashi i in. potwierdzili, że wydalanie MPAG z żółcią zależy od zakończenia MRP2. Wolny MPA (fMPA) jest również substratem dla MRP2, ale wydaje się, że MRP2 woli MPAG od MPA. Kiedy żółć dostaje się do jelita cienkiego, MPAG pod wpływem mikroorganizmów ulega rozkładowi do MPA i jest ponownie wchłaniany do krążenia ogólnoustrojowego.

Proces ten jest znany jako krążenie jelitowo-wątrobowe (EHC) MPA i wykazuje drugi pik (mniejszy niż pierwszy) pojawiający się 6-12 godzin po podaniu na krzywej czasu działania leku. Potwierdzono, że EHC może zwiększyć MPA-AUC średnio o 37%. Badania wykazały, że działanie MPAEHC znacząco wpływa na metabolizm MMF in vivo. Czynniki wpływające na wydzielanie i wydalanie żółci w organizmie, takie jak zapalenie okrężnicy, biegunka i antybiotyki, mogą zmieniać funkcję wchłaniania jelitowego i/lub liczbę mikroflory jelitowej, co może powodować znaczące zmiany w metabolizmie MMF in vivo.

Wyeliminować

MPAG jest wydzielany i wydalany z moczem przez kanaliki nerkowe. Doustne podanie znakowanego radioaktywnie MMF może w pełni odzyskać podaną dawkę, przy czym 93% występuje w moczu, a 6% w kale. Większość jest wydalana z moczem w postaci MPAG, a bardzo małe ilości są wydalane z moczem w postaci MPA.

Shaw i in. uważają, że trzy czynniki regulują stopień klirensu MPA: (1) UGT w wątrobie i przewodzie pokarmowym; (2)MPA-EHC; (3) Stopień dysocjacji MPA. Czynniki, które mogą powodować istotne zmiany w klirensie MPA lub są z nim powiązane, obejmują ostrą lub przewlekłą niewydolność nerek, jednoczesne przyjmowanie leków immunosupresyjnych, takich jak CsA i kortykosteroidy, oraz czas po przeszczepieniu. Innym możliwym czynnikiem są różnice rasowe.

Bezpłatny MPA

Obowiązująca stawkaKwas mykofenolowyalbumin wynosi około 97%, a fMPA pacjentów ze stabilnym przeszczepem stanowi 1-3% całkowitego MPA. Hamowanie IMPDH i hamowanie proliferacji limfocytów stymulowanej mitogenami zależy od stężenia fMPA. Charakterystyka wiązania z albuminą i czynnikami pacjenta może znacząco zmieniać fMPA i fMPA AUC.

Shaw i in. uważają, że pomiar stężenia wolnego i całkowitego MPA może pomóc w pomiarze ekspozycji na MPA, a następujące czynniki mogą znacząco zmniejszyć stopień wiązania MPA z albuminą: (1) pacjenci z wczesną dysfunkcją nerek po przeszczepieniu nerki; (2) Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek; (3) Pacjenci we wczesnym okresie pooperacyjnym po przeszczepieniu wątroby; (4) Pacjenci z niskim poziomem albumin i/lub wysokim poziomem bilirubiny. W badaniu dotyczącym przeszczepiania nerki u dzieci stwierdzono, że AUC fMPA jest ważnym czynnikiem powodującym działania niepożądane związane z MMF, ze zwiększonym ryzykiem leukopenii lub infekcji, gdy dawka jest większa niż 0,4 mg/l.

Kwas mykofenolowy (MPA) jest produktem naturalnym o znaczącym działaniu farmakologicznym, początkowo izolowanym z grzybów. Jako środek immunosupresyjny jest szeroko stosowany w terapii zapobiegającej odrzuceniu przeszczepu narządu, a także wykazuje różne działanie biologiczne, takie jak działanie przeciwwirusowe,-przeciwnowotworowe i-przeciwzapalne. Odkrycie MPA datuje się na koniec XIX wieku, kiedy naukowcy rozpoczęli badania metabolitów grzybów. W 1893 roku włoski naukowiec Bartolomeo Gosio podczas badań po raz pierwszy wyizolował substancję o działaniu przeciwbakteryjnym z pożywki hodowlanej grzybów Penicillium.

Gosio odkrył, że substancja może hamować rozwój Bacillus anthracis, jednak ze względu na ówczesne ograniczenia technik analitycznych nie był w stanie w pełni określić jej struktury chemicznej. Później potwierdzono, że substancja ta jest MPA, jednak ze względu na brak szerokiego rozpowszechnienia badań Gosio, za prawdziwych odkrywców MPA uważa się zwykle późniejszych badaczy. Na początku XX wieku wraz z rozwojem mikrobiologii i chemii organicznej naukowcy zaczęli systematycznie badać metabolity grzybów.

W 1913 roku amerykańscy naukowcy Alsberg i Black wyizolowali z pożywki Penicillium stolonifera kwaśną substancję i nazwali ją „kwasem mykofenolowym”, co oznacza „kwas fenolowy wytwarzany przez grzyby”. Wstępnie opisali jego właściwości antybakteryjne, jednak nie ustalono jeszcze ich dokładnej budowy. Identyfikacja struktury chemicznej MPA przeszła długi proces. W latach czterdziestych i pięćdziesiątych XX wieku, wraz z rozwojem technologii chromatograficznej i analiz spektroskopowych (takich jak ultrafiolet, podczerwień i jądrowy rezonans magnetyczny), naukowcy byli w stanie dokładniej analizować struktury złożonych produktów naturalnych.