Teduglutydto syntetyczny lek peptydowy, którego celem jest leczenie samego przewodu jelitowego. Naśladuje i wzmacnia funkcje fizjologiczne naturalnego ludzkiego jelitowego peptydu-podobnego do glukagonu-2 (GLP-2), co stanowi zmianę paradygmatu od „biernego wsparcia żywieniowego” do „aktywnego przywracania funkcjonalności” u pacjentów z dysfunkcją jelit. Lek ten precyzyjnie aktywuje receptory GLP-2 na komórkach nabłonka jelit, systematycznie sprzyjając proliferacji kosmków błony śluzowej jelit, pogłębianiu krypt i poprawie przepływu krwi, dzięki czemu znacznie zwiększa efektywną powierzchnię wchłaniania jelita, opóźnia czas pasażu przewodu pokarmowego i zwiększa jego zdolność do wchłaniania wody i składników odżywczych. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami adaptacji jelit, takimi jak zespół krótkiego jelita, uzależnionych od całkowitego żywienia pozajelitowego, podstawowa wartość teduglutydu polega na jego zdolności do stopniowego przywracania autonomicznych funkcji fizjologicznych jelit, co ma na celu zmniejszenie lub nawet wyeliminowanie dożywotniej zależności od żywienia dożylnego oraz zmniejszenie ryzyka uszkodzenia wątroby, infekcji i związanej z tym zakrzepicy. Jest to nie tylko terapia alternatywna, ale także strategia leczenia regeneracyjnego, mająca na celu przywrócenie integralności jelit, poprawę długoterminowego rokowania i jakości życia.
|
Indywidualne kapsle i korki do butelek:
|
|
Teduglutyd wykazał niezwykłą skuteczność w leczeniu zespołu krótkiego jelita (SBS). Podstawowy mechanizm działania, efekty kliniczne i wsparcie polityczne dla tego leku są następujące:
Podstawowy mechanizm działania: wspomaga kompensację jelitową i poprawia funkcję wchłaniania
Teduglutyd jest pierwszym na świecie analogiem GLP-2 zatwierdzonym do stosowania w SBS. Naśladuje działanie naturalnego GLP-2, aktywując receptory na powierzchni komórek jelitowych, wywołując następujące kluczowe reakcje fizjologiczne:
Promuj wzrost błony śluzowej jelit
Stymulują proliferację komórek krypt, zwiększają wysokość kosmków i grubość błony śluzowej, zwiększając w ten sposób obszar wchłaniania jelitowego.
Hamują wydzielanie kwasu żołądkowego
Zmniejsza stymulację kwasu żołądkowego na błonie śluzowej jelit, chroniąc funkcję bariery jelitowej.
Regulują perystaltykę jelit
Spowalniają prędkość przejścia treści jelitowej, wydłużają czas kontaktu składników odżywczych i poprawiają efektywność wchłaniania.
Promuj angiogenezę
Popraw przepływ krwi w jelitach, popraw warunki transportu składników odżywczych.
Mechanizmy te współdziałają, aby pomóc pacjentom z SBS odzyskać autonomiczną funkcję jelit i zmniejszyć zależność od żywienia pozajelitowego (PN).
Efekt kliniczny: Znacząco zmniejsza zapotrzebowanie na PN, poprawia jakość życia
|
|
|
|
Liczne badania kliniczne potwierdziły skuteczność teduglutydu w leczeniu SBS:
Pacjenci dorośli:
Leczenie 24-tygodniowe: u 63% pacjentów zaobserwowano zmniejszenie spożycia PN o co najmniej 20% tygodniowo; 39% pacjentów było w stanie przerwać stosowanie PN/wstrzyknięć pozajelitowych na okres dłuższy niż lub równy 3 dni w tygodniu.
Leczenie 30-miesięczne: 33% pacjentów całkowicie pozbyło się uzależnienia od PN, a u ponad 90% pacjentów zaobserwowano redukcję spożycia PN większą lub równą 20%.
Pacjenci pediatryczni:
24-tygodniowe leczenie: 12% dzieci całkowicie pozbyło się uzależnienia od PN, a u 69% dzieci nastąpiło zmniejszenie spożycia PN o co najmniej 20%; średni dzienny czas wlewu PN dla dzieci z grupy eksperymentalnej skrócił się o 3 godziny, co stanowi spadek o 42% w porównaniu z wartością wyjściową.
Studium przypadku: U 4-letniego dziecka z SBS, które otrzymywało leczenie teduglutydem, dzienna objętość wlewu zmniejszyła się o 50%, przybrało na wadze 20,4 kilograma, urosło o 2 centymetry, wykazywało znaczną poprawę stanu psychicznego, mogło normalnie uczyć się i recytować starożytne wiersze, co spowodowało znaczną poprawę jakości życia.
Wsparcie polityki: przyspieszone wdrażanie, wypełnienie luki w leczeniu krajowym
|
|
|
|
Międzynarodowe uznanie:Teduglutyd został zatwierdzony w krajach i regionach, takich jak Europa, Ameryka i Japonia, do leczenia pacjentów z SBS w wieku 1 roku i starszych, a także został dopuszczony do stosowania u dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych w Japonii.
Krajowy przełom:
Projekt pilotażowy: Opierając się na zasadach Międzynarodowej Strefy Pilotażowej Turystyki Medycznej im. Hainan Boao Lecheng, w maju 2023 r. pierwsze zastosowanie kliniczne leku Teduglutide zakończyło się w Chinach, z korzyścią dla wielu pacjentów z SBS.
Oficjalne zatwierdzenie: W lutym 2024 r. Chińska Krajowa Administracja Produktów Medycznych (NMPA) zatwierdziła Teduglutide do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 1 roku i starszych z SBS, stając się tym samym pierwszym lekiem stosowanym w leczeniu SBS w Chinach.
Zasady noszenia leku przy wypisie: Po ocenie pacjenci mogą zabrać lek z Boao na nie więcej niż 12 tygodni i kontynuować leczenie w pierwotnym miejscu leczenia, co znacznie poprawia wygodę leczenia.
Bezpieczeństwo i tolerancja: Ogólnie dobre, wymagane regularne monitorowanie
|
|
|
Częste działania niepożądane:Obejmują nudności, ból głowy, ból brzucha i infekcje górnych dróg oddechowych, przeważnie łagodne do umiarkowanych i tolerowane.
Ryzyko długoterminowe-:Regularne monitorowanie markerów nowotworowych jelit (ze względu na potencjalną stymulację proliferacji komórek przez analogi GLP-2), jednak aktualne dane kliniczne nie wskazują na istotny wzrost częstości występowania nowotworów.
Specjalne populacje:Dzieci, pacjenci muszą uważnie monitorować wskaźniki wzrostu i rozwoju, aby zapewnić bezpieczeństwo leków.
Teduglutydjest ważną substancją bioaktywną o wielu funkcjach fizjologicznych i biochemicznych. W laboratorium tyglutyd można syntetyzować różnymi metodami. Poniżej znajduje się jedna z powszechnie stosowanych metod syntezy:
Równanie chemiczne:
(Równanie 1) C5H9NIE4+C3H10N2.HCl → - Chlorowodorek glutamoilopropanodiaminy
(Równanie 2) - Chlorowodorek glutamoilopropanodiaminy+C14H10O3→ związek macierzysty Tidulutydu
(Wzór 3) Związek macierzysty Tidulutide+H4N2→ cysteinowa pochodna Tidulutydu
(Wzór 4) Pochodna cysteinowa Tidulutide+HCl → Pochodna tioaminokwasowa Tidulutide
(Wzór 5) Pochodna tioaminokwasowa Tidulutide+BrCN → Tidulutide
Materiały wyjściowe i odczynniki
Materiały wyjściowe: kwas L-glutaminowy, chlorowodorek malondiaminy, bezwodnik benzoesowy itp.
Etapy syntezy
(1) Zmieszać kwas L-glutaminowy z chlorowodorkiem propylenodiaminy, dodać stężony kwas siarkowy jako katalizator i ogrzać do stanu wrzenia. Podczas tego procesu kwas L-glutaminowy ulega reakcji kondensacji, w wyniku której powstają produkty pośrednie: chlorowodorek glutamoilopropanodiaminy (wzór 1).
(2) Wytworzyć produkty pośrednie - Zmieszać chlorowodorek glutamilopropylenodiaminy z bezwodnikiem benzoesowym, dodać trietyloaminę jako katalizator i ogrzać do stanu wrzenia. Podczas tego procesu produkt pośredni ulega reakcji estryfikacji z bezwodnikiem benzoesowym, w wyniku czego powstaje związek macierzysty dideluptyny (wzór 2).
(3) Zmieszać związek macierzysty wytworzonego tilurutydu z hydratem hydrazyny, dodać trietyloaminę jako katalizator i ogrzać do stanu wrzenia. Podczas tego procesu związek macierzysty ulega reakcji redukcji z hydratem hydrazyny, w wyniku której powstaje cysteinowa pochodna tigurotydu (wzór 3).
(4) Zmieszać pochodną cysteinową wytworzonego tilurutydu z gazowym chlorowodorem i ogrzać do stanu wrzenia. Podczas tego procesu pochodne cysteiny ulegają reakcji podstawienia gazowym chlorowodorem, w wyniku czego powstaje pochodna tioaminokwasowa dideluptyny (wzór 4).
(5) Zmieszać pochodne tioaminokwasów wytworzonego tilurutydu z bromkiem cyjanku i ogrzać do stanu wrzenia. Podczas tego procesu pochodne tioaminokwasów ulegają reakcji podstawienia bromkiem cyjanku, w wyniku czego powstaje tilurutyd (wzór 5).
Powyższe jest powszechną metodą syntezy chemicznej tyglutydu. Metoda ta wymaga kontrolowania warunków reakcji, takich jak temperatura, wartość pH, czas reakcji itp., aby zapewnić czystość i wydajnośćTeduglutyd.
Przygotowanie tedrozydu
Dodać 1220 g (2mol) Fmoc His (Trt) - OH i 230 g (2mol) HOSu do 10-litrowej trójszyjnej kolby reakcyjnej, rozpuścić w 4000 ml DMF przez 30 minut, następnie dodać 412 g DIC i mieszać w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Na koniec dodać 402 g (2 mole) Gly OBzl. HCl i 300 ml (2 mol) trietyloaminy i reagować przez 10 godzin w celu zakończenia reakcji i syntezy Fmoc His (Trt) - Gly. Dipeptyd chroniony OBzL. Do wytrącenia użyć 10-krotną ilość cieczy reakcyjnej, przesączyć i zebrać osad, przemyć dużą ilością wody i wysuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przejściu kontroli substancję stałą rozpuszczono w wodnym roztworze 50% etanolu, dodano 50 g 5% Pd/c i prowadzono katalityczne uwodornienie przez 16 godzin do całkowitego zatężenia etanolu. Przefiltrowany produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 644,2 g Fmoc His (Trt) - Gly OH jako produkt końcowy, z wydajnością 47,6%.
Dodać 422g (2mol) Fmoc Asp (OtBu) -OH i 230g (2mol) HOSu do 10L trójszyjnej kolby reakcyjnej, rozpuścić w 4000ml DMF przez 30 minut, następnie dodać 412g DIC i mieszać w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Na koniec dodać 402 g (2 mole) Gly OBzl. HCl i 300 ml (2 mol) trietyloaminy i reagować przez 10 godzin, aby zakończyć syntezę kondensacyjną Fmoc Asp (OtBu) - Gly. Dipeptyd chroniony OBzL. Do wytrącenia użyć 10-krotną ilość cieczy reakcyjnej, przesączyć i zebrać osad, przemyć dużą ilością wody i wysuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przejściu kontroli substancję stałą rozpuszczono w wodnym roztworze 50% etanolu, dodano 50 g 5% Pd/c i prowadzono katalityczne uwodornienie przez 16 godzin do całkowitego zatężenia etanolu. Przefiltrowany produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt końcowy 402,1 g Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, z wydajnością 42,9%. MW:468
Weź 500 g żywicy 2-Cl Trt Cl o wartości podstawienia 0,6 mmol/g i dodaj żywicę pęczniejącą DMF. Pobrać 0,6 mol Fmoc Asp (OtBu), rozpuścić w odpowiedniej ilości DMF, dodać do powyższej żywicy, równomiernie wymieszać, następnie dodać 1,2 mol DIEA, mieszać i reagować przez 3 godziny, usunąć roztwór reakcyjny, przemyć go 3 razy DMF i przemyć 3 razy DCM, aby otrzymać żywicę Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt o wartości podstawienia 0,46 mmol/g.
Weź 500 g żywicy Wanga o wartości podstawienia 0,5 mmol/g i dodaj żywicę pęczniejącą DMF. Weź 0,5 mola Fmoc Asp (OtBu), rozpuść go w odpowiedniej ilości DMF i dodaj do powyższej żywicy. Po równomiernym wymieszaniu dodać 1,0 mol DIC, 0,4 mol HOBt i 0,04 mol 4-N,N-dimetylopirydyny. Mieszać mieszaninę reakcyjną przez 6 godzin, usunąć roztwór reakcyjny, przemyć go trzy razy DMF i przemyć trzy razy DCM, aby otrzymać żywicę Fmoc Asp (OtBu) - Wang o liczbie podstawienia 0,41 mmol/g.
Wziąć 0,1 mola żywicy Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt z przykładu 4 (o wartości podstawienia około 0,46 mmol/g), zabezpieczyć 20% roztworem PIP/DMF przez 25 minut, przemyć i przesączyć, aby otrzymać żywicę H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt bez Fmoc.
Rozpuścić 0,3 mola Fmoc Thr (tBu) i 0,3 mola HOBt w odpowiedniej ilości DMF; Weź kolejne 0,3 mola DIC i powoli dodaj je, mieszając. Kontynuuj mieszanie przez 30 minut i dodaj go do wspomnianej powyżej żywicy H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt. Przeprowadzić reakcję sprzęgania przez 120-300 minut. Punkt końcowy reakcji określa się metodą ketonu indenowego. Umyć i przesączyć, następnie zabezpieczyć 20% roztworem PIP/DMF przez 25 minut. Przemyć i przesączyć, aby otrzymać żywicę H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt. Uzyskaj fragment peptydowy 3:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile- Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt-żywica
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- Żywica.
Często zadawane pytania
1. Jakie są podstawowe różnice pomiędzy teduglutydem a powszechnie stosowanymi lekami przeciwcukrzycowymi (takimi jak agoniści GLP-1)?
Główny cel różni się od celu. Działa na receptor GLP-2, a jego główną funkcją jest promowanie naprawy i adaptacji błony śluzowej jelit, mając na celu poprawę wchłaniania składników odżywczych, a nie kontrolowanie poziomu cukru we krwi i masy ciała poprzez regulację insuliny lub apetytu.
2. Czy jego stosowanie oznacza możliwość całkowitego zaprzestania żywienia dożylnego?
Nie koniecznie. Celem leczenia jest znaczne zmniejszenie (a nie całkowite wyeliminowanie) konieczności stosowania żywienia pozajelitowego. Skuteczność różni się w zależności od osoby i należy ją stopniowo dostosowywać w oparciu o indywidualną adaptację jelit, pod ścisłym monitorowaniem ilości podawanego dożylnie leku.
3. Jakie są główne zagrożenia?
Najbardziej krytycznym ryzykiem, na które należy zwrócić uwagę, jest przyspieszenie rozrostu jelit, które może spowodować szybszy wzrost istniejących nowotworów przewodu pokarmowego (w tym polipów) lub zwiększyć ryzyko potencjalnych nowotworów. Przed leczeniem i w jego trakcie należy przeprowadzić ścisłe badania przesiewowe i monitorowanie pod kątem nowotworów przewodu pokarmowego.
4. Jak wpływa to na jakość życia pacjentów?
Ograniczając lub eliminując konieczność codziennego stosowania długotrwałych wlewów dożylnych, pacjenci mogą cieszyć się większą swobodą ruchu, mniejszą-powikłaniami związanymi z wlewami (takimi jak infekcje, zakrzepica) i poprawą samopoczucia psychicznego związanego z dietą. Należy to jednak porównać z potencjalnymi-długoterminowymi obciążeniami związanymi z leczeniem i monitorowaniem.
Popularne Tagi: teduglutyd cas 197922-42-2, dostawcy, producenci, fabryki, hurtownia, zakup, cena, luzem, na sprzedaż